陳 凱，周洪偉

0引言

糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)是糖尿病患者致盲的主要原因[1],Yiu等[2]認(rèn)為黃斑中心凹1個(gè)視盤直徑內(nèi)的細(xì)胞外液聚集導(dǎo)致的神經(jīng)上皮層水腫或硬性滲出稱為DME，其發(fā)生與視網(wǎng)膜內(nèi)外屏障破壞有關(guān)[3]。治療DME是保持和改善視力的關(guān)鍵。激光治療使脈絡(luò)膜至視網(wǎng)膜的氧擴(kuò)散量增加，減少滲液在黃斑區(qū)聚集[4],但可能會引起脈絡(luò)膜循環(huán)障礙、視野缺損、黃斑光敏感度下降[5]。雷珠單抗是一種人源化小鼠抗VEGF抗體的衍生物,能有效消退DR中新生血管[6]?？筕EGF治療已被證實(shí)對DME[7]和新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration，ARMD)[8]有效。有研究認(rèn)為激光光凝和抗VEGF聯(lián)用治療DME有協(xié)同作用[9]。本研究進(jìn)一步分析了激光光凝聯(lián)合雷珠單抗治療DME的有效性和安全性。

1對象和方法

1.1對象選取我院2018-11/12門診治療的DME患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：患有2型糖尿病2a以上；全身狀態(tài)良好；眼部無其他疾病、手術(shù)史、外傷史；經(jīng)光學(xué)相干斷層掃描(OCT)及眼底熒光造影(FFA)檢查確診患有DME,黃斑中心凹厚度(CMT)大于250μm,無瘢痕和增生組織；視力低于0.7。排除標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)FFA檢查有明顯黃斑區(qū)毛細(xì)血管無灌注；眼底觀察及治療困難；對治療方案不依從或失訪；治療過程中DME復(fù)發(fā)需要補(bǔ)充治療的患者。符合上述標(biāo)準(zhǔn)的DME患者134例180眼，均經(jīng)隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組71例92眼，試驗(yàn)組63例88眼。對照組男38例51眼，女33例41眼，年齡52～78(平均64.31±3.24)歲，糖尿病病程2～18(平均11.71±3.25)a，眼壓(IOP)平均15.22±0.26mmHg，CMT平均562.37±83.26μm，平均BCVA(LogMAR)為1.01±0.21。試驗(yàn)組男34例47眼，女29例41眼，年齡52～79(平均64.39±3.21)歲，糖尿病病程2～16(平均11.72±2.21)a，IOP平均15.21±0.17mmHg，CMT平均562.21±83.14μm，平均BCVA(LogMAR)為1.04±0.25。兩組患者年齡(t=0.144)、性別(χ2=0.003)、病程(t=0.021)、BCVA(t=0.87)、IOP(t=0.068)、CMT(t=-0.010)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本次研究采用前瞻性隨機(jī)對照研究方法，經(jīng)患者或其家屬同意,并已獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2方法對照組采取激光光凝治療：實(shí)施黃斑格柵光凝處理，光凝0.1～0.2s，光斑直徑100～200μm，光斑間距1.0～1.5個(gè)光斑直徑，功率100～200mW，直接擊射患處,至淡白色光凝斑(I級)，光凝斑呈C型分布，數(shù)量為3～4排。試驗(yàn)組則采取激光光凝聯(lián)合雷珠單抗治療：先進(jìn)行激光光凝治療，2h后結(jié)膜囊用2.5g/L碘伏消毒，進(jìn)針部位顳下角膜緣外3.5mm，給予0.05mg/0.05mL雷珠單抗注射液注射，結(jié)束后注射部位用無菌棉簽壓迫5min。試驗(yàn)組注藥次數(shù)平均為3.15±0.47次。觀察指標(biāo)：比較兩組患者治療前和治療1wk,3mo后的BCVA；采用Goldmann眼壓計(jì)測量治療前后眼壓；采用OCT測量治療前后CMT；記錄兩組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況。

組別眼數(shù)治療前治療1wk治療3mo試驗(yàn)組8815.21±0.1716.15±0.4515.89±0.24對照組9215.22±0.2616.24±0.3915.92±0.26

注：對照組：采取激光光凝治療；試驗(yàn)組：采取激光光凝聯(lián)合雷珠單抗治療。

組別眼數(shù)治療前治療1wk治療3mo試驗(yàn)組88562.21±83.14345.12±34.15254.15±23.16對照組92562.37±83.26389.23±41.26285.23±24.22

注：對照組：采取激光光凝治療；試驗(yàn)組：采取激光光凝聯(lián)合雷珠單抗治療。

2結(jié)果

2.1兩組治療前后眼壓比較兩組患者治療前后眼壓組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=2.94，P組間=0.088)，時(shí)間及時(shí)間與組間交互比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時(shí)間=3.36,P時(shí)間=0.036；F組間×?xí)r間=3.11,P組間×?xí)r間=0.046)。試驗(yàn)組、對照組治療1wk，眼壓顯著高于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.998、2.08，均P<0.05)，治療后3mo對比治療前IOP差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.216、0.804，均P>0.05)，見表1。

2.2兩組治療前后黃斑中心凹厚度兩組患者治療前后黃斑中心凹厚度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=4.38，P組間=0.038)。時(shí)間及時(shí)間與組間交互比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時(shí)間=3.32,P時(shí)間=0.042；F組間×?xí)r間=3.46,P組間×?xí)r間=0.033)。兩組治療前黃斑中心凹厚度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-0.010,P=0.990)，治療1wk，3mo試驗(yàn)組黃斑中心凹厚度顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-7.83、-8.80，均P<0.05)；試驗(yàn)組治療1wk，3mo，黃斑中心凹厚度顯著低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.51、2.93，均P<0.05)，治療3mo顯著低于治療1wk，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.10，P<0.05)；對照組治療1wk，3mo黃斑中心凹厚度顯著低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.31、2.10，均P<0.05)，治療3mo顯著低于治療1wk，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.00，P<0.05)，見表2。

2.3兩組治療前后BCVA兩組患者治療前后BCVA差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=4.38，P組間=0.038)。時(shí)間及時(shí)間與組間交互比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時(shí)間=3.37,P時(shí)間=0.035；F組間×?xí)r間=3.33,P組間×?xí)r間=0.037)。兩組治療前BCVA差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.87,P>0.05)，治療1wk試驗(yàn)組BCVA顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-3.76,P<0.05)，治療3mo試驗(yàn)組BCVA顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-4.09,P<0.05)。治療1wk，3mo，試驗(yàn)組BCVA顯著優(yōu)于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.97、3.69，均P<0.05)，治療3mo顯著優(yōu)于治療1wk，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.78,P<0.05)。治療1wk對照組BCVA與治療前相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.451,P>0.05)，治療3mo對照組BCVA顯著優(yōu)于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.58,P<0.05)，治療3mo顯著優(yōu)于治療1wk，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.84，P<0.05)，見表3。

2.4兩組不良反應(yīng)試驗(yàn)組、對照組術(shù)后早期高眼壓發(fā)生率分別為9.1%(8/88)、9.8%(9/92)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.03,P=0.87)。兩組均未出現(xiàn)視網(wǎng)膜脫離、眼內(nèi)炎。

組別眼數(shù)治療前治療1wk治療3mo試驗(yàn)組881.04±0.250.84±0.120.48±0.11對照組921.01±0.210.91±0.130.56±0.15

注：對照組：采取激光光凝治療；試驗(yàn)組：采取激光光凝聯(lián)合雷珠單抗治療。

3討論

黃斑格柵光凝是目前治療DME的常用方法之一。黃斑格柵光凝引起視網(wǎng)膜光感受器復(fù)合體的破壞，進(jìn)而通過降低視網(wǎng)膜外層的代謝功能和耗氧量，增加脈絡(luò)膜向視網(wǎng)膜的氧彌散量等機(jī)制減輕DME；視網(wǎng)膜缺氧緩解后，局部小動(dòng)脈收縮、通透性下降，局部視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞、小動(dòng)脈周細(xì)胞再生，逐步引起小動(dòng)脈滲漏減少，進(jìn)一步減輕DME[10]。此外黃斑區(qū)格柵樣光凝后新生的視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞具有較強(qiáng)的泵功能，亦可使DME減輕[11]。DR的基礎(chǔ)是局部微循環(huán)異常，而VEGF是眾多引起微循環(huán)異常因素中的關(guān)鍵，同時(shí)也是引起新生血管的眾多因素中的關(guān)鍵。Boulton等[12]也認(rèn)為VEGF在從臨床前期DR到增殖期DR的病理過程中都居于關(guān)鍵地位。雷珠單抗，化學(xué)名稱人-鼠單克隆rhuFabV2γ-1鏈，分子量48kD，是一種人源化的重組單克隆抗體片段(Fab)，靶向抑制人血管內(nèi)皮生長因子A(VEGF-A)。因而臨床應(yīng)用雷珠單抗能有效治療DME。

視網(wǎng)膜激光光凝和玻璃體內(nèi)抗VEGF藥物注射都屬于有創(chuàng)治療。黃斑區(qū)格柵光凝損傷視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜，嚴(yán)重并發(fā)癥包括黃斑中心凹損傷造成的嚴(yán)重的中心視功能損傷，并發(fā)癥還包括視野缺損，黃斑光敏感度下降[11]。Lewis等[13]觀察發(fā)現(xiàn)DME應(yīng)用視網(wǎng)膜激光光凝后，常見的并發(fā)癥有視野缺損、中心凹脂質(zhì)沉著、眼內(nèi)出血、視網(wǎng)膜下新生血管和纖維增殖。因而視網(wǎng)膜激光光凝的應(yīng)用存在局限性，且隨著時(shí)間的推移，激光斑面積逐漸擴(kuò)大，可引起視野缺損程度加重，視覺敏感度進(jìn)一步下降。抗VEGF藥物玻璃體內(nèi)注射目前應(yīng)用廣泛，其最嚴(yán)重的并發(fā)癥就是眼內(nèi)炎，臨床常用3+PRN法注射，使眼內(nèi)炎發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加[14]，此外抗VEGF藥物玻璃體內(nèi)注射還可造成玻璃體內(nèi)出血、視網(wǎng)膜脫離和腦卒中等。因此研究視網(wǎng)膜激光光凝和抗VEGF藥物聯(lián)用是否有協(xié)同作用，以及是否可以降低激光所用的能量、減少玻璃體內(nèi)注射次數(shù)有重要意義。

我們通過前瞻性隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)：治療前、治療后1wk，3mo，兩組IOP均無顯著性差異；兩組治療后1wk對比治療前IOP均顯著升高，治療后3mo對比治療前IOP無明顯差異。治療后1wk，3mo，試驗(yàn)組CMT均顯著低于對照組，兩組治療后1wk，3mo，CMT均顯著低于治療前。治療后1wk，3mo，試驗(yàn)組BCVA均顯著優(yōu)于對照組；兩組治療后3mo，BCVA均顯著優(yōu)于治療前；治療后1wk，試驗(yàn)組BCVA顯著優(yōu)于治療前，對照組BCVA與治療前相比差異不顯著，提示光凝聯(lián)合抗VEGF治療比單純光凝治療視力恢復(fù)快，與黃黎黎等[15]研究結(jié)論相符。陳方等[16]亦報(bào)道激光光凝聯(lián)合抗VEGF治療后2wk，CMT即顯著下降，而單純激光組治療1mo，CMT才顯著下降。本研究兩組在研究期內(nèi)均未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥(視網(wǎng)膜脫離、眼內(nèi)炎)。研究期內(nèi)試驗(yàn)組復(fù)發(fā)率顯著低于對照組，兩組術(shù)后早期高眼壓發(fā)生率無顯著性差異。我們的研究證實(shí)黃斑格柵光凝聯(lián)合雷珠單抗玻璃體腔注射在降低CMT、改善BCVA方面有協(xié)同作用，而鐘旭[17]亦認(rèn)為激光光凝聯(lián)合抗VEGF治療視力恢復(fù)情況優(yōu)于僅激光光凝治療，在提高視力方面有協(xié)同作用。

黃斑區(qū)格柵光凝并沒有光凝全視網(wǎng)膜，周邊視網(wǎng)膜產(chǎn)生的VEGF并沒有減少，聯(lián)合應(yīng)用抗VEGF藥物可阻斷此部分VEGF的作用，因而可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。尚利曉等[18]亦研究發(fā)現(xiàn)治療6mo后，激光光凝聯(lián)合抗VEGF藥物治療組血清VEGF濃度顯著低于僅激光光凝組。此外玻璃體內(nèi)抗VEGF注射可以阻止微動(dòng)脈瘤和黃斑周圍毛細(xì)血管網(wǎng)的滲漏，而黃斑區(qū)格柵光凝僅可減少黃斑中心凹外的滲漏，兩者合用理應(yīng)產(chǎn)生協(xié)同作用，并減少玻璃體內(nèi)注射次數(shù)。此研究納入患者視力均在0.7以下，屬于晚期DR病例，患者視力差，眼底新生血管、滲漏情況較重，這樣的病例理應(yīng)更能體現(xiàn)黃斑格柵光凝和玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物的協(xié)同作用。

綜上所述，雷珠單抗聯(lián)合激光光凝治療糖尿病性黃斑水腫的有效性和安全性可靠，兩者聯(lián)用具有協(xié)同作用。本研究存在不足之處：本研究未設(shè)單純雷珠單抗注射組，無法研究黃斑區(qū)格柵樣光凝和雷珠單抗聯(lián)用是否可以減少注射次數(shù)；本研究未研究黃斑區(qū)格柵樣光凝和雷珠單抗聯(lián)用是否可減少激光能量的使用。黃斑區(qū)格柵樣光凝和雷珠單抗聯(lián)用是否可以減少注射次數(shù)，是否可減少激光能量的使用值得進(jìn)一步研究。