葛世堂 張希全 竇樹(shù)彬 郭 鋒 陸圣月 王 鑫

中國(guó)人民解放軍第960醫(yī)院全軍腔內(nèi)介入診療中心 (山東 淄博， 255300)

原發(fā)性肝癌是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，為我國(guó)第2位癌癥死因[1]。目前肝癌根治性方法有外科手術(shù)切除、肝移植、射頻消融術(shù)[2,3]，但由于起病隱匿，進(jìn)展迅猛，大多數(shù)患者確診時(shí)已達(dá)中晚期，失去根治性治療機(jī)會(huì)[4,5],對(duì)于大多數(shù)不能接受根治治療的患者，肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)是首選的治療方法[6]。載藥微球TACE近年來(lái)逐漸受到關(guān)注。我們應(yīng)用國(guó)產(chǎn)CalliSpheres載藥微球栓塞治療17例不可切除肝癌患者，取得了較好臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1. 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析我中心2016年11月至2017年12月接受?chē)?guó)產(chǎn)CalliSpheres載藥微球栓塞治療的不可切除肝癌患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①外科不能手術(shù)切除原發(fā)性肝癌，診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)會(huì)制定的標(biāo)準(zhǔn)；②肝功能Child-Pugh分級(jí)A或B級(jí)；③根據(jù)患者意愿和臨床需要準(zhǔn)備接受?chē)?guó)產(chǎn)CalliSpheres載藥微球栓塞治療；④估計(jì)患者生存期>6個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝功能Child-Pugh分級(jí)為C級(jí)；②門(mén)靜脈高壓伴逆向血流，門(mén)靜脈主干完全阻塞，側(cè)枝血管減少者；③全身已發(fā)生廣泛轉(zhuǎn)移者；④其他不適宜行介入治療者。共納入17例，其中男12例，女5例，年齡50～74歲，中位年齡60歲。肝功能Child-Pugh分級(jí)：A級(jí)11例，B級(jí)6例。BCLC分期：A期0例，B期13例，C期4例。腫瘤范圍：?jiǎn)稳~12例，雙葉5例。腫瘤直徑范圍：小于5cm者3例，5～10cm者9例，大于10cm者5例。合并疾?。汉喜⒁倚透窝?4例、高血壓6例。

1.2 治療方法

1.2.1 國(guó)產(chǎn)CalliSpheres載藥微球加載吡柔比星方法 ①準(zhǔn)備直徑為100～300μm CalliSpheres載藥微球1瓶(蘇州恒瑞迦俐生生物醫(yī)藥科技有限公司，國(guó)械注準(zhǔn)20153771072)，打開(kāi)微球瓶蓋，插入1ml針頭，以平衡瓶?jī)?nèi)壓力，輕搖西林瓶后，用20ml注射器抽出微球及生理鹽水，再將注射器豎立放置1～2min，待微球沉降完全后將上清液推出。②準(zhǔn)備鹽酸吡柔比星(THP)40～60mg，再用10ml注射器抽取5%葡萄糖溶液2～3ml溶解(化療藥配置濃度不低于20mg/ml)。③使用三通將裝有CalliSpheres微球的20ml注射器和THP的10ml注射器聯(lián)通(三通連接牢固，同時(shí)注意流向邊推動(dòng)化療藥的10ml注射器，邊抽拉微球的20ml注射器)，將微球和THP混合到一個(gè)20ml注射器中，蓋上帽并靜置，然后每隔5min搖勻1次，共計(jì)加載15min。④待加載完畢后，以1∶1的比例加入非離子型對(duì)比劑并混勻，靜置5min后即可使用。

1.2.2 CalliSpheres微球栓塞治療 所有病例均在德國(guó)西門(mén)子數(shù)字減影血管造影機(jī)上進(jìn)行?；颊咂脚P，局部麻醉后采用Seldinger技術(shù)經(jīng)右側(cè)股動(dòng)脈穿刺并置入4F 血管鞘(日本Terumo公司)，插入4F RH導(dǎo)管(美國(guó)Cordis公司)，將RH導(dǎo)管插入腸系膜上動(dòng)脈行間接門(mén)靜脈造影，造影顯示門(mén)靜脈主干及分支顯影良好，同時(shí)注意腸系膜上動(dòng)脈是否有側(cè)枝參與腫瘤供血。將RH導(dǎo)管退出腸系膜上動(dòng)脈，再置入腹腔干或肝總動(dòng)脈造影，造影明確腫瘤的部位、大小、數(shù)量及供血?jiǎng)用}。采用同軸導(dǎo)管技術(shù)將2.7 F Progreat 微導(dǎo)管(日本Terumo公司)超選擇插管至腫瘤供血?jiǎng)用}內(nèi)，使用三通將1ml注射器和含有微球+ THP+對(duì)比劑的20ml注射器聯(lián)通(每次向1ml注射器內(nèi)注入混合液前，均需要搖勻20ml注射器內(nèi)的混合液)，然后使用1ml注射器連接微導(dǎo)管并采用脈沖式按1ml/min速度緩慢注射，待混合液流速緩慢直至停滯時(shí)，即可停止栓塞，等待5min后繼續(xù)造影，若發(fā)現(xiàn)仍有腫瘤染色，繼續(xù)栓塞，直至染色灶消失。

1.2.3 術(shù)后處理及隨訪(fǎng) 術(shù)后給予患者保肝、止吐、抑酸、鎮(zhèn)痛等對(duì)癥治療3～5 d，記錄患者術(shù)中及術(shù)后出現(xiàn)的不良反應(yīng)及并發(fā)癥(包括肝功能衰竭、膽囊炎、膽汁瘤及消化道出血等)，并復(fù)查丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、肌酐(Cr)、血紅蛋白(HGB)、白細(xì)胞(WBC)及血小板(PLT)等數(shù)值。出院后1個(gè)月行腹部增強(qiáng)CT，之后每3個(gè)月復(fù)查1次。

1.3 療效評(píng)價(jià) 根據(jù)改良實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(mRECIST)進(jìn)行評(píng)價(jià)[7]，療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)，疾病緩解率為CR+PR，疾病控制率為CR+PR+SD。

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)完成情況 17例患者均成功完成手術(shù)，技術(shù)成功率100%。

2.2 17例患者術(shù)前、術(shù)后1周實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果 見(jiàn)表1。

2.3 17例患者療效隨訪(fǎng)情況 見(jiàn)表2。

表1 17例患者術(shù)前和術(shù)后1周實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果比較

表2 17例患者療效隨訪(fǎng)情況 [n(%)]

2.4 1例患者介入術(shù)肝動(dòng)脈造影情況 見(jiàn)圖1。

a.肝動(dòng)脈造影顯示右肝兩血管分支異常染色血管團(tuán)供血，染色明顯；b.4F RH 導(dǎo)管置入微導(dǎo)管超選擇性插入肝右動(dòng)脈造影，見(jiàn)典型供血?jiǎng)用}顯影；c.用100～300μmCalliSpheres微球栓塞后，腫瘤染色消失，腫瘤血管達(dá)到完全栓塞

2.5 17例患者術(shù)后不良反應(yīng)情況 術(shù)后常見(jiàn)不良反應(yīng)包括發(fā)熱10例，惡心、嘔吐、胃腸道不適8例，上腹部疼痛14例，均給予對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。所有患者未出現(xiàn)肝功能衰竭、膽囊炎、膽汁瘤及消化道出血等嚴(yán)重并發(fā)癥。

3 討論

目前手術(shù)切除仍是治療原發(fā)性肝癌的首選方法，對(duì)于不能手術(shù)切除的肝癌患者首選TACE治療[8～10]。常規(guī)TACE用碘油加阿霉素、順鉑或其他化療藥物混合給藥，這種傳統(tǒng)乳劑可導(dǎo)致化療藥物進(jìn)入全身循環(huán)系統(tǒng)，增加全身的不良反應(yīng)發(fā)生并且降低局部治療效果[11]?；诔Ｒ?guī)TACE治療存在這些缺陷和不足，限制了介入治療的整體治療效果[12]，載藥微球 TACE 術(shù)是一種新興治療方式，能夠持續(xù)緩慢釋放化療藥物，提高藥物局部濃度，降低全身血藥濃度，減少全身副作用[13]。載藥微球作為一種新型栓塞材料，在原發(fā)性肝癌的治療中取得了較為理想的治療效果[14,15]。本組17例不可切除肝癌患者接受?chē)?guó)產(chǎn)CalliSpheres載藥微球栓塞治療，技術(shù)成功率100%，均獲得了良好臨床療效。

根據(jù)國(guó)外學(xué)者對(duì)進(jìn)口載藥微球的報(bào)道，在原發(fā)性肝癌的治療中安全可行[14,16,17]。我們選用的CalliSpheres載藥微球作為國(guó)內(nèi)自主研發(fā)的新型產(chǎn)品，已獲得國(guó)家專(zhuān)利，與進(jìn)口的DC Bead和Hepasphere等同類(lèi)產(chǎn)品相比，具有載藥速度快、載藥量大、緩釋時(shí)間久、無(wú)需溶漲等優(yōu)勢(shì)[18]。在本研究中術(shù)后1周患者AST、ALT、Cr、HGB、WBC、PLT數(shù)值與術(shù)前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這表明CalliSpheres載藥微球在不可切除肝癌治療過(guò)程中并不加重肝硬化及脾功能亢進(jìn)的進(jìn)展，也無(wú)明顯的化療藥物的骨髓抑制反應(yīng)。本研究中患者隨訪(fǎng)結(jié)果與Sattler等[19]的研究結(jié)果相近。

微球結(jié)合微導(dǎo)管使用，可達(dá)到“精準(zhǔn)栓塞”效果。由于載藥微球不同于碘油，不具有肝癌細(xì)胞親和性，我們對(duì)所有患者均行逐支超選腫瘤供血?jiǎng)用}插管，明確腫瘤供血?jiǎng)用}后，再經(jīng)微導(dǎo)管輸送載藥微球(將微導(dǎo)管置于肝段/亞肝段腫瘤供血?jiǎng)用}，導(dǎo)管尖端盡可能靠近腫瘤，同時(shí)保證前向血流，以便血流將微球輸入腫瘤血管系統(tǒng))，以避免損傷正常肝組織，并于術(shù)中即時(shí)血管造影評(píng)估栓塞程度及均勻度，盡可能地做到真正去血管化。

關(guān)于載藥微球TACE治療中微球大小的選擇，目前尚無(wú)統(tǒng)一定論。不同大小載藥微球具有不同屬性，一般情況下直徑較小的微球栓塞效果好于直徑較大的微球，而直徑較大微球緩釋效應(yīng)強(qiáng)于直徑較小的微球。目前國(guó)外應(yīng)用微球直徑為100～300μm的較多，100～300μm的微球具有更小的毒性和更好的栓塞治療效果[20]。本研究中，我們選用的CalliSpheres微球直徑亦為100～300μm。

既往研究顯示[3,21,22]，載藥微球TACE不良反應(yīng)發(fā)生率低于傳統(tǒng)TACE。這表明肝癌患者對(duì)載藥微球TACE治療具有較好耐受性。Malagari等[16]報(bào)道使用微球栓塞的并發(fā)癥發(fā)生率為4.2%～11.4%，包括肝功能衰竭、食管靜脈曲張出血、胸膜滲出、胃潰瘍出血、膽囊炎及肝膿腫形成。本研究中患者均未發(fā)生肝功能衰竭、膽囊炎、膽汁瘤及消化道出血等嚴(yán)重并發(fā)癥，僅觀察到輕度的栓塞后綜合征(包括發(fā)熱、惡心、嘔吐、疼痛等)，均給予對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。

綜上所述，國(guó)產(chǎn)CalliSpheres載藥微球栓塞治療不可切除肝癌近期臨床療效較好，不良反應(yīng)小，無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥，安全可行，與傳統(tǒng)TACE相比，CalliSpheres載藥微球具有明顯優(yōu)勢(shì)，可以成為碘油的一個(gè)替代品，值得臨床推廣應(yīng)用。但國(guó)產(chǎn)CalliSpheres載藥微球的長(zhǎng)期療效仍有待繼續(xù)積累病例作進(jìn)一步分析。