王青云，郭 婷，敬 娜，許光明，陳 劼*

(1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)針灸康復(fù)臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州 510405；2.深圳平樂骨傷科醫(yī)院，廣東深圳 518010)

膝骨關(guān)節(jié)炎(Knee Osteoarthritis，KOA)又稱退行性膝關(guān)節(jié)炎。臨床以膝關(guān)節(jié)疼痛、畸形和功能障礙為主要表現(xiàn)，隨著我國人口老齡化的發(fā)展，該病的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量。目前治療的藥物主要是非甾體類抗炎藥，此類藥物能臨時(shí)緩解癥狀，但存在胃腸道不適、肝臟損傷、心血管事件發(fā)生等不良反應(yīng)[1]。除外藥物治療，穴位注射是治療該病有效的方法之一，穴位注射充分發(fā)揮穴位和藥物對疾病的綜合作用，以其安全、有效的特點(diǎn)為人們所接受，故近年臨床應(yīng)用日漸增多，其總有效率在90%以上[2]。本研究納入國內(nèi)外關(guān)于穴位注射治療KOA的隨機(jī)對照試驗(yàn)，對其進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)及Meta分析，以期為穴位注射治療本病提供進(jìn)一步的循證依據(jù)。

1 資料方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

文獻(xiàn)來自于中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫(WANFANG)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、Cochrane Library、PubMed、Embase，檢索時(shí)間均為建庫至2018年11月30日，中文檢索詞：“膝關(guān)節(jié)炎”或“膝骨關(guān)節(jié)炎”或“膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎”或“退行性膝關(guān)節(jié)炎”和“穴位注射”或“水針”。英文檢索詞：“Knee Osteoarthritis”or“Osteoarthritis of knee joint”or“Knee arthritis”or“genual osteoarthritis”or“Osseous gonarthritis”and“Acupoint Injection”or“Acupuncture Point Injection”。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：穴位注射治療本病的RCT或CCT文獻(xiàn)，盲法、分配隱藏方案和隨機(jī)方法不限；②研究對象：明確診斷為膝骨關(guān)節(jié)炎，年齡、性別、病程、病例來源不限；③干預(yù)措施：治療組采用穴位注射或穴位注射聯(lián)合其他療法，對照組采用非穴位注射療法；④結(jié)局指標(biāo)：總有效率；視覺模擬評分法(VAS)；Lysholm膝關(guān)節(jié)評分。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)文獻(xiàn)、綜述類文獻(xiàn)、會議論文、病例報(bào)道、學(xué)位論文、動(dòng)物試驗(yàn)、機(jī)理研究；②研究對象、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)不符合本研究納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；③非原發(fā)性膝骨關(guān)節(jié)炎：如風(fēng)濕性、創(chuàng)傷性等繼發(fā)KOA等；④數(shù)據(jù)不全的文獻(xiàn)。

1.3 研究方法

1.3.1 文獻(xiàn)篩選 按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，首先通過閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要，排除明顯不符合的文獻(xiàn)，再通過閱讀文獻(xiàn)全文確定最終納入的文獻(xiàn)，難以確定是否納入的文獻(xiàn)，通過討論或請第三方評定。

1.3.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 使用“Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估軟件”對納入的文獻(xiàn)質(zhì)量及偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估。評估內(nèi)容包括：隨機(jī)分配方法、分配方案隱藏、是否盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告、其他偏倚來源。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

1.4.1 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取 由兩位研究者獨(dú)立提取文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，提取內(nèi)容包括：作者姓名、發(fā)表時(shí)間、樣本量、干預(yù)措施、干預(yù)時(shí)間、結(jié)局指標(biāo)、隨機(jī)分配方法及隱藏、盲法實(shí)施、不良反應(yīng)等。

1.4.2 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析 采用RevMan 5.3輔以Stata 13.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果選取相應(yīng)效應(yīng)模型，無明顯異質(zhì)性選用固定效應(yīng)模型；若異質(zhì)性較大，則選用隨機(jī)效應(yīng)模型，必要時(shí)進(jìn)行敏感性分析及亞組分析。計(jì)數(shù)資料使用比值比(OR)及其95%置信區(qū)間(CI)作為效應(yīng)分析指標(biāo)；連續(xù)性變量使用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)及其95%CI作為效應(yīng)分析指標(biāo)。若結(jié)局指標(biāo)僅提供治療前后的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差，則按照Cochrane Handbook 5.1.0中提供的方法(公式如下)獲得差值均數(shù)(Meanchange)和差值標(biāo)準(zhǔn)差(SDchange)，結(jié)果采用森林圖呈現(xiàn)，并繪制發(fā)表偏倚漏斗圖。

Meanchange=Meanbaseline-Meanfinal

SDchange=

MeanbaselineSDbaseline：基線測量值；MeanfinalSDfinal：干預(yù)后測量值；Corr：相關(guān)系數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及篩選流程

共檢索出864篇文獻(xiàn)，最終納入文獻(xiàn)18篇[3-20]，樣本量共1 432例(治療組722例，對照組710例)。文獻(xiàn)檢索及篩選流程，見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入文獻(xiàn)基本情況(見表1)

表1 納入文獻(xiàn)的基本情況

續(xù)表1 納入文獻(xiàn)的基本情況

注：①總有效率；②視覺模擬評分法(VAS)；③Lysholm膝關(guān)節(jié)評分。

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)結(jié)果顯示：①隨機(jī)方法方面：7篇研究[3-4，6，8，11，19-20]采用隨機(jī)數(shù)字表法，1篇研究[12]采用抽簽法，評為低風(fēng)險(xiǎn)；2篇研究[13-14]提及按就診順序隨機(jī)分組，評為未知風(fēng)險(xiǎn)；1篇研究[15]提及隨機(jī)、雙盲分組，其余研究僅提及隨機(jī)二字，評為高風(fēng)險(xiǎn)。②失訪偏倚、報(bào)告偏倚方面：納入文獻(xiàn)未出現(xiàn)數(shù)據(jù)不完全、選擇性報(bào)告等問題，評為低風(fēng)險(xiǎn)；所有文獻(xiàn)其他偏倚未知，評為未知偏倚；所有文獻(xiàn)均未提及分配隱藏，故選擇偏倚、實(shí)施偏倚皆評為高風(fēng)險(xiǎn)，2篇研究[3，12]結(jié)果測評者實(shí)施盲法，評為低風(fēng)險(xiǎn)，其余文獻(xiàn)均未提及，評為高風(fēng)險(xiǎn)。③不良反應(yīng)方面：6篇研究[4-7，11，17]記錄了不良反應(yīng)，其余文獻(xiàn)均未提及，因而目前尚不能對穴位注射治療KOA的副作用和安全性做出判斷。④隨訪方面：3篇研究[3，5，17]提及隨訪，其余文獻(xiàn)均未提及隨訪，因而目前尚不能對穴位注射治療KOA的遠(yuǎn)期療效進(jìn)行評估。結(jié)果詳見圖2。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)情況

2.4 結(jié)局指標(biāo)結(jié)果分析

2.4.1 總有效率 17項(xiàng)研究[3-5，7-9，11-20]結(jié)局指標(biāo)提及總有效率。首先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)：P>0.1，I2<50%，提示各項(xiàng)研究結(jié)局不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。

(1)為探求單純穴位注射治療KOA對比對照組是否有優(yōu)勢，故進(jìn)行亞組分析。其中6項(xiàng)研究[3，8-9，13，16，20]治療組為單純穴位注射，11項(xiàng)研究[4-5，7-8，11-12，14-15，17-19]治療組為穴位注射聯(lián)合其他療法，Meta分析結(jié)果表明，單純穴位注射治療KOA總有效率優(yōu)于對照組，OR=2.74，95%CI[1.59，4.72]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=3.62，P<0.01)；穴位注射聯(lián)合其他療法治療KOA總有效率優(yōu)于對照組，OR=3.66，95%CI[2.23，6.01]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=5.14，P<0.01)；合并亞組，無論是治療組為單純穴位注射或是穴位注射聯(lián)合其他療法治療膝骨關(guān)節(jié)炎，總有效率均高于對照組，OR=3.23，95%CI[2.24，4.65]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=6.28，P<0.01)。結(jié)果見圖3。

圖3 總有效率的Meta分析

(2)為探求單純中藥制劑和單純西藥制劑作為穴位注射成分治療KOA對比對照組是否有優(yōu)勢，故進(jìn)行亞組分析。其中7項(xiàng)研究[4，9，12-14，18-19]為單純中藥制劑，5項(xiàng)研究[8，11，16-17]為單純西藥制劑，5項(xiàng)研究[3，5，7，15，20]為中藥+西藥混合制劑。Meta分析結(jié)果表明，穴位注射成分為單純中藥制劑治療KOA總有效率優(yōu)于對照組，OR=2.98，95%CI[1.68，5.27]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=3.75，P<0.01)；穴位注射成分為單純西藥制劑治療本病總有效率優(yōu)于對照組，OR=3.47，95%CI[1.79，6.73]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=3.68，P<0.01)；穴位注射成分為中藥+西藥制劑混合治療KOA總有效率優(yōu)于對照組，OR=3.34，95%CI[1.68，6.65]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=3.44，P<0.01)；合并亞組，無論是穴位注射的注射成分是單純中藥制劑還是單純西藥制劑或是中西藥混合制劑治療本病，總有效率均高于治療組，OR=3.23，95%CI[2.24，4.65]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=6.28，P<0.01)，結(jié)果見圖4。

2.4.2 視覺模擬評分法(VAS) 7項(xiàng)研究[6，8，10，14，18，20]報(bào)告了治療前后VAS評分的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差，首先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)：P<0.1，I2>50%，提示各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，選用隨機(jī)效應(yīng)模型，進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性主要源自蔣學(xué)余[18]的研究，考慮異質(zhì)性可能來源于治療措施為穴位注射聯(lián)合針刺推拿，剔除后對結(jié)果未產(chǎn)生影響，故納入。Meta分析結(jié)果表明，穴位注射或穴位注射聯(lián)合其他療法對緩解KOA患者疼痛優(yōu)于對照組，SMD=0.96，95%CI[0.26，1.66]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.70，P<0.01)。結(jié)果見圖5。

2.4.3 Lysholm膝關(guān)節(jié)評分 5項(xiàng)研究[4，8，13-14]報(bào)告了治療前后Lysholm膝關(guān)節(jié)評分的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差，首先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)：P<0.1，I2>50%，提示各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，選用隨機(jī)效應(yīng)模型，進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性主要源自蔡曉輝[14]的研究，考慮異質(zhì)性可能源于治療選穴及注射劑量方面，剔除后對結(jié)果無影響，故納入。Meta分析結(jié)果表明，穴位注射或穴位注射聯(lián)合其他治療對提高KOA患者Lysholm評分優(yōu)于對照組，SMD=-1.85，95%CI[-2.74，-0.96]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=4.07，P<0.01)。結(jié)果見圖6。

圖4 總有效率的Meta分析

圖5 VAS評分差值的Meta分析

圖6 Lysholm膝關(guān)節(jié)評分差值的Meta分析

2.4.4 敏感性分析 使用Stata 13.0軟件對納入的17項(xiàng)提及有效率的研究[3-5，7-9，11-20]進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示所有的研究點(diǎn)值均落在最終結(jié)果的95%CI中，且剔除任意一項(xiàng)對結(jié)果都不會產(chǎn)生太大影響，提示本研究結(jié)果穩(wěn)定。見圖7。

圖7 總有效率的敏感性分析森林

2.4.5 發(fā)表偏倚 使用Revman 5.3對納入的17項(xiàng)提及有效率的文獻(xiàn)[3-5，7-9，11-20]繪制漏斗圖，分布為左右基本對稱的漏斗圖，提示發(fā)表性偏倚存在的可能性較小。結(jié)果見圖8。

圖8 總有效率的發(fā)表偏倚漏斗

3 討論

3.1 結(jié)論

本研究納入了18篇穴位注射治療KOA的RCTs/CCTs，經(jīng)過嚴(yán)格的質(zhì)量評價(jià)及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估，將穴位注射治療本病的相關(guān)研究結(jié)果進(jìn)行總體效度評價(jià)，提高了統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)效能，其結(jié)果或許可以為臨床治療決策提供比單個(gè)研究更為可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。得出以下結(jié)論：①相比非穴位注射療法，穴位注射療法治療KOA總有效率更高；②治療組在改善患者疼痛方面較對照組優(yōu)勢明顯；③對于KOA患者Lysholm評分改善方面，治療組優(yōu)于對照組；④因提及穴位注射治療本病不良反應(yīng)的研究較少，目前尚不能對穴位注射治療KOA的副作用和安全性做出判斷；⑤對于穴位注射治療KOA方面隨訪研究相對較少，因而目前尚不能對穴位注射治療KOA的遠(yuǎn)期療效進(jìn)行評估。

3.2 局限性

以上結(jié)論表明，治療膝骨關(guān)節(jié)炎，穴位注射具有相對優(yōu)勢。但因?yàn)檠ㄎ蛔⑸涑煞帧⑦x穴、療程、干預(yù)頻次等不一致，難以從循證醫(yī)學(xué)角度上具有說服力。同時(shí)我們總結(jié)出現(xiàn)存的穴位注射治療KOA的研究中存在以下問題：①在試驗(yàn)設(shè)計(jì)的過程中，關(guān)于隨機(jī)方法、盲法等一筆帶過，大部分研究均未提及分配隱藏，不能保證良好的組間可比性，從而減少可能存在的偏倚，由于納入的文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量不高，需要謹(jǐn)慎對待Meta分析結(jié)果；②評判穴位注射治療KOA總有效率的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，存在《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》、HSS膝關(guān)節(jié)功能評分、Lequesne評分指數(shù)等多種標(biāo)準(zhǔn)；另外關(guān)節(jié)疼痛、功能評分判定是主觀指標(biāo)，缺乏客觀檢查指標(biāo)，存在一定的臨床異質(zhì)性，可能影響數(shù)據(jù)合并分析，以上不足均可能不同程度地對本Meta分析結(jié)果造成一定干擾。

3.3 未來展望

本次系統(tǒng)評價(jià)表明穴位注射治療KOA有較好的療效，但是由于納入的文獻(xiàn)質(zhì)量不高，使得該結(jié)論的可信性需進(jìn)一步論證，另外本系統(tǒng)評價(jià)納入18篇文獻(xiàn)隨機(jī)對照觀察，共1 432例患者，為小樣本觀察，無多中心、大樣本的觀察，故仍期待未來出現(xiàn)更多大樣本、多中心、高質(zhì)量的隨機(jī)臨床對照試驗(yàn)來支持本研究所出結(jié)果，為穴位注射治療KOA提供高質(zhì)量的循證依據(jù)。