陳曉春，王允，顧志偉，蔣玲

（江蘇萬(wàn)邦生化醫(yī)藥集團(tuán)有限責(zé)任公司，江蘇徐州 221004）

西地那非（sildenafil）是美國(guó)輝瑞制藥公司開(kāi)發(fā)的5型磷酸二酯酶，是一種幫助男性治療性功能障礙的口服制劑。西地那非片劑VIAGRA于1998年在美國(guó)批準(zhǔn)上市，2000年在中國(guó)上市（中國(guó)的商品名為萬(wàn)艾可，媒體廣泛稱(chēng)作“偉哥”）[1]。固體制劑的體外溶出行為的數(shù)據(jù)則是評(píng)價(jià)藥物制劑的重要參數(shù)[2]。本文自制了一種西地那非片，并研究了其在水、0.1mol/L鹽酸、pH4.5磷酸鹽溶液中的溶出行為。結(jié)果表明，在以上三種介質(zhì)中，自制西地那非片具有較好的溶出效果。

1 設(shè)備與材料

1.1 儀器設(shè)備

SAK-4濕法制粒機(jī)（西安潤(rùn)天制藥機(jī)械有限公司）；FLP-M2NI流化床（常州市佳發(fā)制粒干燥設(shè)備有限公司）；ZP-9壓片機(jī)（泰州市天泰制藥機(jī)械廠）；WaterArc高效液相色譜儀（Waters）；FADT-1200RC藥物溶出儀（上海銳析儀器設(shè)備有限公司）。

1.2 試驗(yàn)材料

原料及對(duì)照藥枸櫞酸西地那非（SMS pharmaceuticals limited）；微晶纖維素（杜邦營(yíng)養(yǎng)美國(guó)有限公司），交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（杜邦營(yíng)養(yǎng)美國(guó)有限公司）；無(wú)水磷酸氫鈣[柯馳精細(xì)化工（上海）有限公司]；聚維酮（巴斯夫）；硬脂酸鎂（默克），包衣粉（卡樂(lè)康）。

2 實(shí)驗(yàn)方法

2.1 片劑的制備

本文自制西地那非片（100 mg），工藝如下：將原輔料均過(guò)24目篩。按照處方量稱(chēng)取原料、微晶纖維素和聚維酮，并原輔料混合物倒入濕法制粒機(jī)混合均勻，再加入適量水溶液作為潤(rùn)濕劑，在濕法制粒機(jī)制軟材，用8目篩制顆粒，50℃干燥至含水量為1.5%～2.5%，過(guò)24目篩干整粒；加入無(wú)水磷酸氫鈣和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，與干顆?；旌暇鶆?，過(guò)24目篩整粒；加入硬脂酸鎂與上述顆?；靹颉０凑绽碚撈剡M(jìn)行壓片、包衣。

2.2 西地那非片溶出曲線(xiàn)的測(cè)定

（1）溶出介質(zhì)。選用3種溶液作為溶出介質(zhì)進(jìn)行自制西地那非片體外溶出行為的考察和比較，分別為0.1mol/L鹽酸溶液、水、pH4.5磷酸鹽緩沖液。

（2）溶出度測(cè)定與比較。取本品，參照《中國(guó)藥典》2015年版四部通則0931溶出度與釋放度測(cè)定法第二法（槳法），分別以三種溶液900 mL為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為 75 r/min，依法操作，分別于 5 min、10 min、15 min、30 min、45 min、60 min 時(shí)取樣 10 mL，5000 r/min 離心10 min，取上清液作為供試品溶液。另精密稱(chēng)取枸櫞酸西地那非對(duì)照品適量，制成與供試品溶液濃度一致的對(duì)照品溶液。吸取對(duì)照品和供試品適量，注入液相色譜儀，檢測(cè)波長(zhǎng)230nm，流速1.0mL/min，記錄色譜圖。按照外標(biāo)法計(jì)算各個(gè)時(shí)間點(diǎn)藥物溶出百分比。

3 結(jié)果與分析

3.1 西地那非片在不同介質(zhì)中的溶出行為

由圖1可知，西地那非片在0.1 mol/L鹽酸溶液中，5 min時(shí)累積溶出量達(dá)到84%，15 min基本完全溶出。在水和pH4.5磷酸鹽緩沖液中，15 min達(dá)到平臺(tái)，最終累積溶出量約為85%。

圖1 西地那非片在3種介質(zhì)種的溶出曲線(xiàn)

3.2 水對(duì)西地那非片溶出行為的影響

當(dāng)水作為溶出介質(zhì)時(shí)，根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果可知，西地那非片在5min中累計(jì)溶出量達(dá)到了64%，隨后持續(xù)降低。監(jiān)測(cè)供試品溶液穩(wěn)定性，發(fā)現(xiàn)供試品溶液峰面積在12h內(nèi)持續(xù)降低，肉眼觀察供試品溶液的進(jìn)樣小瓶，發(fā)現(xiàn)有細(xì)小晶體顆粒析出。劉巖等[2]也研究了西地那非片在其他介質(zhì)中也有溶出行為降低的現(xiàn)象，本文就pH4.5介質(zhì)中溶出行為降低趨勢(shì)進(jìn)行了進(jìn)一步研究。

枸櫞酸西地那非在水中溶解度相對(duì)較低，約為3.5 mg/mL，原供試品溶液中濃度較大，導(dǎo)致原料析出，故將在水介質(zhì)中溶出試驗(yàn)方法進(jìn)行了改進(jìn)，用使用流動(dòng)相（其中含甲醇70%）將供試品稀釋至1∶1（V/V），稀釋后重新測(cè)定，溶出曲線(xiàn)見(jiàn)圖2，溶出行為得到了很好的改善，不再降低，持續(xù)上升至15 min后基本達(dá)到平臺(tái)，約85.0%。監(jiān)測(cè)稀釋后的供試品溶液的穩(wěn)定性，發(fā)現(xiàn)供試品溶液峰面積12h內(nèi)基本沒(méi)有變化，結(jié)果見(jiàn)圖3，肉眼觀察供試品的進(jìn)樣小瓶，未發(fā)現(xiàn)晶體析出。

圖2 稀釋前后西地那非片在水中的溶出曲線(xiàn)

圖3 稀釋前后供試品溶液（水為介質(zhì)）的穩(wěn)定性-峰面積

4 結(jié)論

溶出度試驗(yàn)是評(píng)價(jià)口服固體制劑內(nèi)在品質(zhì)方面發(fā)揮重要作用，為了保證口服固體制劑對(duì)于不同患者均能具有較高的生物利用度，使不同企業(yè)生產(chǎn)的同一藥品均能具有相同的生物等效性。本研究自制了西地那非片，并研究了其在0.1mol/L鹽酸、水、pH4.5醋酸鹽溶液中的溶出行為，其中在0.1mol/L鹽酸溶出介質(zhì)中，溶出較快，15min即可基本完全溶出；在水和pH4.5磷酸鹽介質(zhì)中，溶出較前者偏慢，約15min達(dá)到最大值。本實(shí)驗(yàn)還通過(guò)改進(jìn)溶出實(shí)驗(yàn)，用流動(dòng)相（其中含甲醇70%）將供試品溶液稀釋1倍，解決了西地那非片在水介質(zhì)中溶出行為下降的問(wèn)題。本研究為西地那非制劑開(kāi)發(fā)提供了相關(guān)依據(jù)和研發(fā)思路，同時(shí)也為制劑的質(zhì)量控制提供了數(shù)據(jù)支持。