王旭閣1，高劉民，藥天樂(lè)，趙學(xué)明，郭 庚

顱內(nèi)動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血(aSAH)是神經(jīng)外科常見(jiàn)病，發(fā)病率為10/10萬(wàn)，占腦卒中的5%以上，其中75%因顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂所致[1]，顱內(nèi)動(dòng)脈瘤是血管壁結(jié)構(gòu)發(fā)生病理改變后形成的一種局部薄壁突起，該病發(fā)作進(jìn)展急驟，具有極高的致死和致殘率[2-3]，目前主要以開(kāi)顱動(dòng)脈瘤夾閉術(shù)及動(dòng)脈瘤介入栓塞術(shù)治療為主，雖治療水平有所提高，但由于發(fā)病時(shí)病情嚴(yán)重及術(shù)后的血管痙攣、腦梗死等嚴(yán)重并發(fā)癥，嚴(yán)重影響了術(shù)后治療轉(zhuǎn)歸。目前，對(duì)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的形成因素眾說(shuō)紛紜，相關(guān)研究表明，血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9 (matrix metalloproteinase-9，MMP-9)是動(dòng)脈瘤形成、發(fā)展、破裂過(guò)程中的重要因子[4-6]。有研究指出，MMP-9與腦血管痙攣發(fā)生時(shí)間及程度密切相關(guān)，可作為腦血管痙攣的標(biāo)志物[7-8]，可以假設(shè)血清MMP-9的表達(dá)可能與術(shù)后轉(zhuǎn)歸具有密切關(guān)系。本研究分析血清中MMP-9濃度是否與手術(shù)治療轉(zhuǎn)歸有相關(guān)性，以期為臨床評(píng)估預(yù)后提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 前瞻性納入山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)外科2017年11月— 2018年10月因動(dòng)脈瘤破裂導(dǎo)致的aSAH病人97例。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)CT血管造影(CTA)或數(shù)字減影血管造影(DSA)檢查確診；入院后24 h內(nèi)靜脈采血；采用開(kāi)顱夾閉術(shù)病人。排除標(biāo)準(zhǔn)：血管內(nèi)栓塞治療及保守治療病人；篩除其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病及其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾?。缓Y除有化療及其他利用免疫生物拮抗劑治療者。本研究通過(guò)山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會(huì)審核，病人家屬知情同意，無(wú)利益沖突。

1.2 治療方案 病人入院后積極常規(guī)對(duì)癥支持治療，維持基本生命體征，采用翼點(diǎn)(改良或擴(kuò)大翼點(diǎn))入路，術(shù)后常規(guī)給予止血、抑酸、抗感染、緩解血管痙攣、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等對(duì)癥治療。

1.3 資料收集 收集可能影響病情嚴(yán)重程度或轉(zhuǎn)歸的相關(guān)因素：年齡、性別、血管危險(xiǎn)因素(高血壓、高脂血癥、糖尿病、既往卒中史、吸煙、飲酒)、入院時(shí)血壓(收縮壓、舒張壓)、基線Fisher分級(jí)、Hunt-Hess分級(jí)、腦室積血或腦室鑄型、腦積水、動(dòng)脈瘤具體部位、動(dòng)脈瘤大小、發(fā)病至手術(shù)時(shí)間、腦室外引流、術(shù)前再出血及術(shù)后并發(fā)癥(顱內(nèi)感染、肺部感染、腦梗死)等。

1.4 aSAH病人術(shù)后轉(zhuǎn)歸的判定標(biāo)準(zhǔn) aSAH病人手術(shù)治療后6個(gè)月使用格拉斯哥轉(zhuǎn)歸量表(Glasgow Outcome Scale，GOS)進(jìn)行轉(zhuǎn)歸評(píng)價(jià)，1～3分為轉(zhuǎn)歸不良組，4～5分為轉(zhuǎn)歸良好組。

1.5 研究方案 入院24 h內(nèi)采血，將所采靜脈血靜置30 min后離心15 min(3 000 r/min)，離心后血清放入凍存管保存于-70 ℃冰箱。采用 ELISA 技術(shù)檢測(cè)血清 MMP-9 濃度(試劑盒購(gòu)自上海艾博抗貿(mào)易有限公司，正常參考值8.23～6 000 pg/mL ，檢測(cè)靈敏度<10 pg/mL ，批內(nèi)和批間變異系數(shù)分別為<10%和<12%)。分別取標(biāo)準(zhǔn)品 MMP-9 濃度值、OD 值對(duì)數(shù) Log，做出濃度(Log)-OD(Log)坐標(biāo)圖，得出計(jì)算公式，然后計(jì)算出各標(biāo)本 MMP-9 濃度進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié) 果

2.1 入選病人人口學(xué)及臨床資料比較 依納入標(biāo)準(zhǔn)，研究期間共納入aSAH病人97例，男45例(46.39%)，女52例(53.61%)；年齡30～66 (51.15±6.90)歲；轉(zhuǎn)歸良好53例(54.64%)，轉(zhuǎn)歸不良44例(45.36%)，死亡0例。既往史：高血壓41例(42.27%)，高血脂26例(26.80%)，糖尿病21例(21.65%)，既往卒中史4例(4.12%)，吸煙16例(16.49%)；飲酒11例(11.34%)；入院時(shí)收縮壓(156±17)mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，入院時(shí)舒張壓(92±17)mmHg。Fisher分級(jí)1～2級(jí)49例(50.52%)，F(xiàn)isher分級(jí)3～4級(jí)48例(49.48%)，WFNS分級(jí)1～3級(jí)47例(48.45%)，WFNS分級(jí)4～5級(jí)50例(51.55%)；腦室積血或腦室鑄型16例(16.49%)，腦積水7例(7.22%)。動(dòng)脈瘤部位：后交通動(dòng)脈瘤20例(20.62%)，前交通動(dòng)脈瘤16例(16.49%)，大腦后動(dòng)脈瘤5例(5.15%)，大腦前動(dòng)脈瘤27例(27.84%)，大腦中動(dòng)脈瘤29 例(29.90%)。動(dòng)脈瘤大小：小型動(dòng)脈瘤26例(26.80%)，中型動(dòng)脈瘤67例(69.07%)，大型動(dòng)脈瘤4例(4.12%)。腦室外引流10例(10.31%)，術(shù)后腦梗死12例(12.37%)，術(shù)后顱內(nèi)感染11例(11.34%)，術(shù)后肺部感染37例(38.14%)，發(fā)病到治療時(shí)間>24 h 49例(50.52%)，發(fā)病到治療時(shí)間<24 h 48例(49.48%)。

2.2 轉(zhuǎn)歸良好組與轉(zhuǎn)歸不良組人口學(xué)與臨床資料比較(見(jiàn)表1)

2.3 血清MMP-9濃度與術(shù)后轉(zhuǎn)歸的相關(guān)性 單因素分析中Fisher分級(jí)(P=0.015)、WFNS分級(jí)(P=0.018)、術(shù)后腦梗死(P<0.001)、術(shù)后顱內(nèi)感染(P=0.012)、MMP-9濃度(P=0.020)、發(fā)病至治療時(shí)間>24 h(P=0.005)、術(shù)前再出血(P<0.001)對(duì)術(shù)后轉(zhuǎn)歸的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。將單因素分析結(jié)果中P<0.1的因素作為自變量，將術(shù)后轉(zhuǎn)歸不良作為因變量，進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：Fisher分級(jí)、WFNS分級(jí)、術(shù)后腦梗死(OR=8.456，95%CI7.057，19.447，P<0.001)、MMP-9濃度、術(shù)前再出血是術(shù)后轉(zhuǎn)歸不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。詳見(jiàn)表2。

3 討 論

aSAH病人的手術(shù)治療轉(zhuǎn)歸與多種因素有關(guān)。以往研究結(jié)果顯示，病人年齡、高血壓、GOS評(píng)分、及時(shí)手術(shù)治療、術(shù)前再出血等因素影響手術(shù)治療轉(zhuǎn)歸[9-12]。本研究結(jié)果中Fisher分級(jí)較高、WFNS分級(jí)較高、術(shù)后腦梗死、術(shù)前再出血及血清中MMP-9濃度較高是影響術(shù)后轉(zhuǎn)歸不良的危險(xiǎn)因素，術(shù)后腦梗死有12例，其中術(shù)后轉(zhuǎn)歸不良組有11例(91.67%)。術(shù)后腦梗死導(dǎo)致病人腦神經(jīng)功能障礙，嚴(yán)重影響術(shù)后轉(zhuǎn)歸效果，因此，術(shù)中應(yīng)該注意保護(hù)血管，避免血管損傷，術(shù)后給予防止血管痙攣等對(duì)癥治療，防止術(shù)后腦梗死及腦缺血并發(fā)癥的發(fā)生。有文獻(xiàn)指出，防止腦梗死的方法主要是防治腦血管痙攣，避免術(shù)后腦梗死并發(fā)癥的發(fā)生可能對(duì)術(shù)后轉(zhuǎn)歸有一定臨床意義[13]。影響術(shù)后轉(zhuǎn)歸危險(xiǎn)因素中術(shù)前再出血是術(shù)后轉(zhuǎn)歸不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，再出血后加重病情，F(xiàn)isher和WFNS評(píng)分更高，從影像和癥狀上表現(xiàn)出對(duì)神經(jīng)損傷更加嚴(yán)重，導(dǎo)致預(yù)后更差[14-16]。及時(shí)手術(shù)有助于術(shù)后轉(zhuǎn)歸效果，縮短發(fā)病到治療時(shí)間的同時(shí)可減少術(shù)前再出血的風(fēng)險(xiǎn)。在單因素分析中發(fā)病至治療時(shí)間與預(yù)后相關(guān)，進(jìn)行多因素分析后不是術(shù)后轉(zhuǎn)歸不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能是進(jìn)行多因素分析時(shí)受到其他因素的影響，另一方面是因?yàn)闃颖局袑?duì)動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血病人入院后立刻進(jìn)行手術(shù)，縮短了發(fā)病到治療的時(shí)間，所以多因素分析時(shí)不是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。

本研究結(jié)果提示，除了Fisher和WFNS分級(jí)較高、術(shù)后腦梗死、術(shù)前再出血是轉(zhuǎn)歸不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素外，血清MMP-9濃度[OR=3.864，95%CI(2.388，6.926)，P=0.014]也是影響術(shù)后轉(zhuǎn)歸不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。以往有學(xué)者研究顯示血清中MMP-9的表達(dá)與臨床表現(xiàn)密切相關(guān)，可影響預(yù)后效果[17]。

表1 轉(zhuǎn)歸良好組與轉(zhuǎn)歸不良組人口學(xué)與臨床資料比較

表2 術(shù)后轉(zhuǎn)歸影響因素的非條件Logistic回歸分析結(jié)果

MMP-9是基質(zhì)金屬蛋白酶家族(matrixmetalloproteinases，MMPs)中的一員，它是細(xì)胞外基質(zhì)降解和重構(gòu)的重要物質(zhì)[18-19]，MMP-9在動(dòng)脈瘤的發(fā)生與疾病的病理進(jìn)展過(guò)程有密切聯(lián)系，是顱內(nèi)動(dòng)脈瘤形成、發(fā)展、破裂的重要物質(zhì)，有學(xué)者研究表明，MMP-9與aSAH病人出血后腦血管痙攣關(guān)系密切。 Akpinar等[20]對(duì)34例動(dòng)脈瘤病人血管痙攣進(jìn)行前瞻性預(yù)測(cè)實(shí)驗(yàn)，證實(shí)MMP-9與腦血管痙攣相關(guān)，MMP-9可以成為血管痙攣預(yù)測(cè)標(biāo)記物。并且有研究證實(shí)腦血管痙攣嚴(yán)重影響疾病轉(zhuǎn)歸。Chou等[21]的研究結(jié)果提出血清MMP-9濃度可作為疾病預(yù)后的標(biāo)記物，是aSAH臨床結(jié)局的重要預(yù)測(cè)因子，血清MMP-9濃度也是影響轉(zhuǎn)歸不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血清中MMP-9高度表達(dá)會(huì)導(dǎo)致病人預(yù)后不良。

本研究證實(shí)血清中MMP-9濃度與手術(shù)治療轉(zhuǎn)歸有關(guān)，在臨床中為評(píng)估預(yù)后提供了依據(jù)，在今后aSAH的治療過(guò)程中是否可用MMP-9的抑制劑來(lái)抑制MMP-9的表達(dá)，從而降低血清中MMP-9濃度，使病人術(shù)后轉(zhuǎn)歸良好，這種假設(shè)有望實(shí)現(xiàn)。本研究雖證實(shí)了血清MMP-9濃度是影響轉(zhuǎn)歸不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但本試驗(yàn)樣本量小，選取資料可能存在偏倚，希望今后有更多學(xué)者繼續(xù)開(kāi)展對(duì)MMP-9進(jìn)行相關(guān)的研究。