留永健 李霽 王世波 陳閩江 趙靜 蔣德利娜 鐘巍 徐燕 王孟昭

肺癌目前是全球死亡率最高的腫瘤[1]，其中非小細(xì)胞肺癌約占肺癌總數(shù)的85%，腺癌在非小細(xì)胞肺癌中約占55%[2]。在臨床實踐中，有一種特殊類型的肺癌，肺部影像學(xué)表現(xiàn)類似于肺炎，患者以咳嗽、咳痰為主要臨床表現(xiàn)，可間斷有發(fā)熱，抗感染后肺內(nèi)病變無明顯吸收，隨著病情進(jìn)展，患者出現(xiàn)明顯的咳泡沫樣痰，甚至痰量非常的大，嚴(yán)重時可導(dǎo)致呼吸衰竭，最終依靠病理診斷為肺腺癌，臨床上常稱之為肺炎型肺癌（pneumonic-type lung carcinoma）。這類肺腺癌有獨特的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征，發(fā)病初期由于難以與肺部感染鑒別，往往導(dǎo)致診斷延誤，此類肺腺癌病理亞型多為浸潤性粘液腺癌，但通常檢測不到常見的表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）或間變淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）等肺腺癌驅(qū)動基因，治療方法相對較少。因此，肺炎型肺癌是一種特殊類型的肺癌。

2011年，國際肺癌研究協(xié)會/美國胸科協(xié)會/歐洲呼吸協(xié)會（International Association for the Study of Lung Cancer/American Thoracic Society/European Respiratory Society,IASLC/ATS/ERS）聯(lián)合頒布了新的肺腺癌病理分型[3]，其中一個重要的變化，是將原有的細(xì)支氣管肺泡癌進(jìn)行了拆分，因為細(xì)支氣管肺泡癌包含有多種不同的病理類型（例如粘液性與非粘液性、浸潤性與非浸潤性），臨床表現(xiàn)差異巨大，臨床預(yù)后截然不同。目前粘液性細(xì)支氣管肺泡癌的名稱已經(jīng)不再應(yīng)用，而部分定義為肺浸潤性粘液腺癌，屬于浸潤性腺癌亞型的一種。肺炎型肺癌的影像學(xué)表現(xiàn)以磨玻璃影或?qū)嵶冇盀樘卣?，其病理多為肺浸潤性粘液腺癌，由于肺泡腔?nèi)腫瘤細(xì)胞及粘液的填充而形成獨特的影像表現(xiàn)[4]。

本研究對肺炎型肺癌的臨床特征進(jìn)行總結(jié)和分析，以期提高對于該病的臨床認(rèn)識，提供最佳診斷措施，并評估治療方案療效及預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 患者資料 2013年1月1日-2018年8月30日，就診北京協(xié)和醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，影像學(xué)類似于肺炎，即肺部計算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）表現(xiàn)以磨玻璃或?qū)嵶冇盀橹鳎⒔?jīng)組織或細(xì)胞學(xué)明確診斷的肺癌患者，臨床分期為不能接受手術(shù)或放療的III期患者以及IV期患者。該研究獲得北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 研究方法 收集患者病例資料，回顧患者臨床信息，肺癌相關(guān)信息包括：性別、年齡、吸煙狀態(tài)、腫瘤家族史、臨床表現(xiàn)、體格檢查、腫瘤標(biāo)志物、CT影像學(xué)表現(xiàn)、正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像（positron emission tomography/CT,PET/CT）表現(xiàn)、病理獲得方式、肺癌診斷時間、病理診斷、基因診斷信息、肺癌分期、轉(zhuǎn)移部位、肺癌相關(guān)治療、療效及轉(zhuǎn)歸。

1.3 評價標(biāo)準(zhǔn) 肺癌病理診斷基于2011年IASLC/ATS/ERS肺腺癌國際多學(xué)科新標(biāo)準(zhǔn)[3]。肺癌臨床分期依國際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control, UICC）第七版肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)[5]。腫瘤療效評價依據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)1.1版（Response Evaluation Criteria in Solid Tumours,version 1.1, RECIST 1.1）[6]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 計量資料應(yīng)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（Mean±SD）表示。計數(shù)資料采用率表示。以Kaplan-Meier法繪制生存曲線，并計算中位無疾病進(jìn)展生存時間（progression-free survival, PFS）和中位總生存時間（overall survival, OS）。單因素分析應(yīng)用Log-rank檢驗比較不同組間生存時間的差異。應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析及進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)繪圖。

2 結(jié)果

2.1 基本臨床特征 本研究共納入46例患者，男:女比例19:27，診斷肺癌的平均年齡為（60.6±10.3）歲，17例（17/46,37.0%）患者有吸煙史，9例（9/46, 19.6%）患者有腫瘤家族史。

2.2 肺部臨床表現(xiàn)及體征 咳嗽（41/46, 89.1%）、咳痰（35/46, 76.1%）是最常見的臨床表現(xiàn)，咳痰量每日5 mL-500 mL不等?？忍刀嗟幕颊?，會持續(xù)咯大量白色泡沫痰，為該病的特征性臨床表現(xiàn)。10例（10/46, 21.7%）患者有呼吸困難，血氣分期提示低氧血癥，另有3例（3/46, 6.5%）患者有胸痛，12例（12/46, 26.1%）患者病程中曾有間斷發(fā)熱，但沒有持續(xù)發(fā)熱，7例（7/46, 15.2%）患者有痰中帶血。31例（31/46, 67.4%）患者出現(xiàn)肺部濕羅音，而其他體征不突出。

2.3 影像學(xué)表現(xiàn) 本組患者肺部CT均為肺炎樣表現(xiàn)（圖1），肺部存在磨玻璃影或者肺炎樣的實變影，肺部影像學(xué)表現(xiàn)列于表1。最為常見的表現(xiàn)為磨玻璃影（87.0%）及實變影（84.8%）、多發(fā)磨玻璃結(jié)節(jié)（84.8%），可有支氣管充氣征（80.4%）、枯樹枝征（63.0%）。增強(qiáng)CT可見血管造影征（22/34, 64.7%）。大部分患者有胸腔內(nèi)轉(zhuǎn)移：同側(cè)肺轉(zhuǎn)移（95.3%），對側(cè)肺轉(zhuǎn)移（84.8%），胸膜轉(zhuǎn)移（34.8%）及縱隔淋巴結(jié)增大（63.0%）。18例患者完成PET/CT檢查，結(jié)果提示肺部病變有不同程度SUV值增高（1.9-14.1）。

2.4 病理診斷及分子分型 從發(fā)生癥狀到明確病理診斷的中位時間為214天（95%CI: 129天-298天）（圖2A）。16例患者CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺，5例患者通過胸腔鏡肺活檢或手術(shù)獲得病理，均明確診斷（確診率100%）。33例患者完成支氣管鏡檢查，23例明確診斷（確診率69.7%）；其中21例行經(jīng)支氣管鏡肺活檢（transbronchial lung biopsy, TBLB），15例明確病理診斷（確診率71.4%），31例支氣管肺泡灌洗（bronchoalveolar lavage, BAL），16例獲得病理診斷（確診率51.6%）。能夠同時完成TBLB和BALF的21例患者，17例明確診斷（確診率80.9%）。20例患者痰液檢查，其中9例痰中找到瘤細(xì)胞（確診率45.0%）。

病理分型，26例（26/46, 56.5%）為浸潤性肺粘液腺癌，另外20例（20/46, 43.5%）患者因為活檢標(biāo)本太小，或者為細(xì)胞學(xué)標(biāo)本，僅診斷為腺癌，無法進(jìn)一步區(qū)分病理亞型。5例外科肺活檢的患者均明確分型為浸潤性粘液腺癌。對38例進(jìn)行了EGFR基因檢測，僅6例（6/38, 15.8%）檢測到EGFR突變。33例ALK基因檢測，僅1例（1/33, 3%）有ALK基因重排。另有3例檢測到KRAS突變，1例患者檢測到BRAFV600E突變。在明確診斷粘液腺癌的26例患者中，22例完成EGFR基因檢測，僅1例（1/22, 4.5%）有EGFR突變exon19 del；17例做ALK基因檢測，僅1例（1/17, 5.9%）患者有ALK重排。

表 1 肺炎型肺癌的肺部CT影像學(xué)表現(xiàn)Tab 1 Chest CT features of pneumonic-type lung carcinoma

圖 1 肺炎型肺癌的影像學(xué)表現(xiàn)。A：右中下肺多發(fā)實變影伴支氣管充氣征，左下肺片狀磨玻璃影，雙肺多發(fā)磨玻璃結(jié)節(jié)。B：雙肺多發(fā)片狀磨玻璃影，伴左側(cè)葉間胸膜增厚,右下肺小結(jié)節(jié)。C：雙肺彌漫磨玻璃影伴多發(fā)囊性改變，雙肺多發(fā)磨玻璃結(jié)節(jié)。D：左下肺磨玻璃實變影中有囊性破壞及空洞形成。Fig 1 Imaging findings of pneumonic-type lung carcinoma.A: Consolidation with air-bronchogram in the right middle and lower lobes.Ground-glass attenuation in the left lower lobe.Multiple groundglass nodules in both lungs.B: Ground-glass attenuation in both lunges with left interlobar pleural thickening.Note a small nodule in the right lower lobe.C: Diffuse ground-glass attenuation in both lungs，with multiple bubble-like low attenuation and ground-glass nodules.D: Consolidation and groundglass attenuation in the left lower lobe with multiple bubble-like low attenuation and cavitation.

圖 2 肺炎型肺癌患者自出現(xiàn)癥狀至確診的時間（A），化療相關(guān)無疾病進(jìn)展時間（B）及總生存期（C）。Fig 2 The duration from symptom onset to diagnosis (A), progression-free survival for patients underwent chemotherapy (B), and the overall survival of pneumonic-type lung carcinoma patients (C).

圖 3 肺炎型肺癌患者的總生存期。A：化療組患者對比無化療組患者的Kaplan-Meier生存曲線；B：EGFR突變或ALK重排的患者對比無EGFR突變或ALK重排患者的Kaplan-Meier生存曲線；C：無EGFR或ALK重排的患者，化療組對比無化療組的Kaplan-Meier生存曲線。Fig 3 Overall survival in patients with pneumonic-type lung carcinoma.A: Kaplan-Meier estimates in patients with chemotherapy versus non-chemotherapy.B: Kaplan-Meier estimates in patients with EGFR mutation or ALK rearrangement versus patients without EGFR mutation or ALK rearrangement.C: Kaplan-Meier estimates in patients without EGFR mutation or ALK arrangement with chemotherapy versus non-chemotherapy.

2.5 臨床分期 41例患者診斷為IV期。僅5例診斷III期，但是4例為同側(cè)不同肺葉轉(zhuǎn)移，1例為腫瘤巨大，上述5例患者無法行手術(shù)治療及放療。45例（45/46, 97.8%）患者有同側(cè)和/或?qū)?cè)肺轉(zhuǎn)移。發(fā)生胸腔外轉(zhuǎn)移者有5例，其中4例為骨轉(zhuǎn)移，1例腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

2.6 治療及預(yù)后 由于此類患者大多數(shù)無明確驅(qū)動基因，因此化療是主要治療策略。29例患者接受化療，其化療方案22例為培美曲塞聯(lián)合鉑類，2例應(yīng)用吉西他濱聯(lián)合順鉑方案化療，3例紫杉醇聯(lián)合鉑類方案化療，1例應(yīng)用長春瑞濱聯(lián)合鉑類方案化療，1例化療方案不詳，有4例患者聯(lián)合應(yīng)用貝伐珠單抗治療。療效評價方面，3例患者療效部分緩解（partial response, PR），17例患者療效穩(wěn)定（stable disease, SD），5例患者疾病進(jìn)展（progressive disease, PD），4例療效不詳?；颊叩闹形籔FS為176天（95%CI: 114-238）（圖2B）。18例患者接受靶向治療，其中6例EGFR突變患者，1例療效評價PR，療效評價為5例SD，5例患者PFS時間分別為5.7個月、15個月、20個月、31個月和44個月，1例患者失訪；1例ALK陽性，先后應(yīng)用塞瑞替尼及克唑替尼治療，最佳療效SD，總的疾病控制時間目前已達(dá)48個月；兩例應(yīng)用安羅替尼患者，最佳療效SD，PFS時間分別為5個月及6個月；其他無明確驅(qū)動基因的患者，試用靶向治療藥物均失訪或疾病進(jìn)展。截止至2019年1月16日末次隨訪，24例患者死亡，18例存活，4例失訪。本組患者自診斷晚期肺癌后，中位OS為522天（95%CI: 424-619）（圖2C）。接受化療的患者中位OS 547天（95%CI: 446-648），較非化療組中位OS 406天（95%CI: 280-532）略有延長（HR=0.676,P=0.387,3）（圖3A）。有EGER突變或ALK融合基因的患者生存時間較長，該組患者中位生存期尚未達(dá)到，較EGFR野生型或ALK融合基因陰性患者中位OS 498天（95%CI: 404-591）略有延長（HR=0.444,P=0.106,5）（圖3B）。而EGFR野生型或ALK融合基因陰性的患者，接受化療患者的中位OS 547天（95%CI: 492-602），不接受化療患者的中位OS 331天（95%CI: 22-919），化療使中位OS明顯延長（HR=0.155,P=0.002,2）（圖3C）。藥物治療后，患者的痰液量明顯減少，生活質(zhì)量顯著改善。

3 討論

肺炎型肺癌是一種特殊臨床表現(xiàn)的肺癌，通常到確診時已是晚期，治療上進(jìn)展少。本研究對肺炎型肺癌的臨床資料進(jìn)行總結(jié)分析，以期能夠更多的挖掘臨床特征，指導(dǎo)臨床工作。本研究的結(jié)果顯示：（1）咳嗽、咯白泡沫痰為肺炎型肺癌的主要臨床表現(xiàn)，肺部影像表現(xiàn)為磨玻璃影及實變影等肺泡填充病變，少有腫塊。（2）支氣管鏡下的肺活檢（TBLB）配合支氣管肺泡灌洗（BAL）的診斷率相當(dāng)高（80.9%），而經(jīng)皮肺穿刺活檢及外科肺活檢均有100%的診斷率。（3）浸潤性粘液腺癌是肺炎型肺癌的主要病理亞型，絕大部分患者有肺內(nèi)轉(zhuǎn)移。（4）肺炎型肺癌的EGFR突變率很低。（5）有驅(qū)動基因的患者生存期相對長，無驅(qū)動基因的患者，化療可延長生存期。

此類患者痰液多以白色泡沫痰為主。部分患者病程中有間斷發(fā)熱，黃痰，可能為合并感染所致?？垢腥竞簏S痰消失，但仍持續(xù)有咳白痰，且隨著病情進(jìn)展，咳痰量逐漸增多。因此，對于中老年患者，肺部浸潤影經(jīng)抗感染治療不吸收，且持續(xù)咳嗽、咯大量白痰者，應(yīng)警惕肺炎型肺癌之可能，并積極獲取病理學(xué)診斷。

肺部CT可提供鑒別診斷線索。Kim等[7]曾比較肺部感染和類似于肺炎表現(xiàn)的細(xì)支氣管肺泡癌的影像學(xué)表現(xiàn)，結(jié)果顯示，囊泡樣改變（bubble-like low-attenuation）對于惡性病變有提示意義，而病變附近的胸膜增厚和支氣管管壁增厚則對于肺炎更有提示意義。由于腫瘤細(xì)胞對于肺結(jié)構(gòu)的破壞或者細(xì)支氣管-肺泡堵塞產(chǎn)生活瓣效應(yīng)，導(dǎo)致在磨玻璃或者實變影中，出現(xiàn)囊樣破壞或多發(fā)空洞樣融合，此類影像學(xué)表現(xiàn)高度提示肺炎型肺癌。本研究40%的病例肺部CT可見多發(fā)囊樣變，13%的病例有空洞。此外，由于腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移特征，可能出現(xiàn)同側(cè)或?qū)?cè)肺的轉(zhuǎn)移性結(jié)節(jié)，尤其是多發(fā)磨玻璃結(jié)節(jié)。本研究中84.8%的病例均有磨玻璃結(jié)節(jié)。另外，由于腫瘤的增生和粘液的分泌，可以出現(xiàn)葉間裂膨脹或者枯樹枝征，這在肺部感染中也較為少見。

對于懷疑肺炎型肺癌的患者，應(yīng)積極活檢明確診斷。支氣管鏡是比較簡單易行的操作。雖然部分患者通過BALF可獲得病理診斷，為了提高診斷率，明確病理分型以及進(jìn)一步基因檢測，應(yīng)盡可能做TBLB。但由于TBLB為盲檢小標(biāo)本，因此仍有可能無法明確診斷。CT引導(dǎo)的肺穿刺活檢對肺炎型肺癌診斷率很高，主要風(fēng)險為氣胸。本組患者中一例患者穿刺后出現(xiàn)氣胸，需要進(jìn)一步處理。另外，由于部分患者就診時已經(jīng)有呼吸衰竭，可能無條件進(jìn)行有創(chuàng)操作，收集痰液找瘤細(xì)胞也可以作為一種策略，反復(fù)留取，診斷率亦可達(dá)45%。

肺炎型肺癌的患者病理以粘液腺癌為多見。但是，影像學(xué)的肺炎型肺癌是否與病理上的肺粘液腺癌完全劃等號呢？Watanabe等[8]分析了肺粘液腺癌的臨床影像學(xué)表現(xiàn)，結(jié)果顯示75%患者（30/40）為孤立的結(jié)節(jié)或腫塊，而25%（10/40）為肺炎型肺癌。Cha等[4]研究IV期肺粘液腺癌，同樣可表現(xiàn)為腫塊型、腫塊聯(lián)合實變型及肺炎型，其中晚期患者肺炎型占50%。上述研究顯示，并非所有的肺粘液腺癌均表現(xiàn)為肺炎型肺癌。Cha等[4]的研究同時還顯示，在浸潤性非粘液腺癌，2.9%（6/210）的患者影像學(xué)也可表現(xiàn)為肺炎型。也就是說，肺炎型肺癌并非全部都是粘液腺癌。我們的研究中，活檢標(biāo)本量足夠的病例均確診為浸潤性粘液腺癌，而其余病例因缺少大的活檢標(biāo)本，僅能診斷為腺癌。但是有個例的病例，鏡下表現(xiàn)為混合型，部分有粘液成分。另外，本研究中也有兩例患者，鏡下見到了微乳頭結(jié)構(gòu)，但由于活檢標(biāo)本小，無法完全進(jìn)行病理亞型的區(qū)分。綜上，我們認(rèn)為肺炎型肺癌以粘液腺癌多見，但是，肺炎型肺癌并不完全等同于粘液肺腺癌。另外，此類肺癌血管侵襲少見（1/10），而氣腔內(nèi)播散較多見（7/10）[8]，這或許可以解釋此類肺癌多有肺內(nèi)轉(zhuǎn)移[4]，而少有肺外轉(zhuǎn)移。

有基因突變的肺腺癌患者采用相應(yīng)的靶向治療可延長生存期，這是公認(rèn)的治療策略。但是，肺炎型肺癌/粘液腺癌常見的肺癌驅(qū)動基因突變的發(fā)生率極低。本研究中明確分型為粘液腺癌的患者，EGFR突變發(fā)生率僅為4.5%，ALK突變僅為5.9%。然而中國的肺腺癌患者EGFR總體突變率在40%-50%，故此類肺炎型肺癌/肺粘液腺癌可能具有獨特的基因表型。有多項研究總結(jié)了肺粘液腺癌的基因檢測特點[8-10]。KRAS是最常見的突變類型，約占35%-75%[4,8-10]，TP53的突變發(fā)生率約46%[10]，而EGFR突變、ALK重排、BRAF突變的發(fā)生率非常低。浸潤性肺粘液腺癌KRAS突變發(fā)生率盡管較高，且KRAS與細(xì)胞外粘蛋白有相關(guān)性，但是并無明確的靶向治療策略[11]。2014年，F(xiàn)ernandez-Cuesta等[12]研究發(fā)現(xiàn)一種新的融合基因，CD74-NRG1融合，在102例無常見基因突變的肺癌中，檢測到5例CD74-NRG1基因，而且這5例患者均為浸潤性粘液腺癌。研究證實這種融合基因也是一種明確的驅(qū)動基因，并且可以針對性的制定靶向治療的藥物。Nakaoku等[13]研究了90例浸潤性粘液腺癌的基因表型，56例有KRAS基因突變。在另外34例無KRAS突變粘液腺癌腫瘤中，NRG1重排的發(fā)生率為17.6%（6/34），另有2例BRAF突變，EGFR突變、ALK重排、RET重排、BRAF重排及ERBB4重排各有1例。Shin[14]研究了59例浸潤性粘液腺癌患者的基因表型，共檢測到16例NRG1融合基因（13例SLC3A2-NRG1和3例CD74-NRG1），其中10例同時有KRAS突變，而且有NRG1融合基因的患者預(yù)后更差。后續(xù)的研究也在粘液腺癌患者中檢測到CD74-NRG1融合基因，但是都是相對較少的案例報道[15,16]。Guo等[17]分析了粘液腺癌的免疫檢查點特征基因是VTCN1/B7-H4而非PD-L1/B7-H1，在有KRAS基因突變的情況下，轉(zhuǎn)錄因子FOXA3和SPDEF可誘導(dǎo)肺粘液腺癌。綜上，對于肺炎型肺癌/粘液腺癌，KRAS突變發(fā)生率高，EGFR突變和ALK重排發(fā)生率低，CD74-NRG1融合基因可能是潛在的驅(qū)動基因，需要更進(jìn)一步的基因表型方面的研究和探索，并制定相應(yīng)的靶向治療藥物。

治療上，本研究中化療對肺炎型肺癌的疾病控制率可達(dá)80%，經(jīng)過化療的患者生存期顯著延長，而且可觀察到用藥后痰量的減少。因此，雖然此類患者多屬于晚期，仍建議積極的治療。盡管有文獻(xiàn)報道含鉑方案對此類患者的療效不盡如人意，但是培美曲塞的療效值得關(guān)注。本研究中一線治療患者的化療方案以培美曲塞聯(lián)合鉑類為主，因此獲得了比較滿意的生存時間延長[4]。值得關(guān)注的是，單藥安羅替尼的患者，也可以達(dá)到5個月-6個月的PFS。我們臨床上還觀察到兩例應(yīng)用貝伐珠單抗聯(lián)合化療的患者，用藥后痰液量明顯減少，提示或許抗血管生成治療對此類患者的癥狀及生活質(zhì)量改善有幫助。此外，對于有明確EGFR或ALK驅(qū)動基因的患者，靶向治療仍能夠延長患者生存期。遺憾的是此類患者突變率很低，無基因突變的患者靶向治療效果差[4]。

肺炎型肺癌主要病理類型是肺浸潤性粘液腺癌。對于有肺部陰影，臨床初診為肺炎而抗感染無效的患者，若肺部CT在片狀磨玻璃影-實變的基礎(chǔ)上同時有多發(fā)囊泡、空洞或磨玻璃結(jié)節(jié)，則需要高度懷疑肺炎型肺癌，應(yīng)該積極取活檢確診，并明確進(jìn)一步病理分型及分子分型。對于有明確驅(qū)動基因的患者，可以積極的給予靶向治療。無驅(qū)動基因的患者，化療仍可延長患者生存，并明顯減少咯痰癥狀?？寡苌芍委熁蛟S對緩解咳痰癥狀有效。