張 莉，聞曉東

中國藥科大學(xué) 天然藥物活性組分與藥效國家重點實驗室，南京 210009

大腸癌又稱為結(jié)直腸癌，是臨床上常見的消化道惡性腫瘤，具有較高的發(fā)病率和致死率，每年約有140萬人被確診為大腸癌，預(yù)計到2035年確診人數(shù)將會達(dá)到240萬[1]。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，飲食、肥胖和糖尿病是大腸癌發(fā)病的危險因素[1]。近年來的研究表明，脂質(zhì)代謝紊亂與大腸癌的發(fā)生與發(fā)展密切相關(guān)[2]。

脂質(zhì)（Lipids）是一類存在于自然界中不溶于水的小極性化合物，根據(jù)酮?；彤愇於┗奈恢貌煌瑢⒅|(zhì)分為8 類：脂肪酸類（fatty acyls）、甘油酯類（glycerolipids）、甘油磷脂類（glycerophospholipids）、鞘脂類（sphingolipids）、固醇脂類（sterol lipids）、孕烯醇酮酯類（prenol lipids）、糖脂類（saccharolipids）和聚酮類（polyketides）[3]。研究表明，脂質(zhì)代謝紊亂與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，在腫瘤細(xì)胞中有大量的脂質(zhì)合成：一方面為快速增殖的腫瘤細(xì)胞提供物質(zhì)基礎(chǔ)和能量供應(yīng)；另一方面脂代謝產(chǎn)物如前列腺素E2（prostaglandin E2）、磷脂酸 （phosphatidic acid）、類 花 生 酸 （eicosanoids）等脂質(zhì)（lipids）作為第二信使參與細(xì)胞的增殖與存活。而固醇調(diào)節(jié)原件結(jié)合蛋白 （Sterol regulatory element-binding protein transcription factors，SREBPs）是調(diào)控脂質(zhì)合成的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，研究表明，SREBP-1在結(jié)腸癌中高水平表達(dá)，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生與進(jìn)展[4]。而SREBP-1抑制劑樺木醇（betulin）、考來烯胺（fatostatin）等可以顯著地抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。此外，敲除SREBP-1可以顯著抑制大腸癌細(xì)胞的增殖與侵襲。因此，開發(fā)出高效、低毒、選擇性調(diào)控脂質(zhì)代謝以達(dá)到抗腫瘤作用的天然化合物具有較好的臨床應(yīng)用前景。

1 SREBPs：脂質(zhì)合成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子

脂質(zhì)代謝紊亂是腫瘤的一個典型特征，其最顯著的變化為脂質(zhì)從頭合成增加。研究表明，脂質(zhì)從頭合成主要生成飽和/單 不 飽 和 脂 肪 酸 SAFA （saturated fatty acids）、MUFA（mono-unsaturated fatty acids），以磷脂（phospholipids）為主要最終產(chǎn)物[5]。首先，檸檬酸（citrate）依次在ATP檸檬酸裂解酶（ATP-citrate lyase，ACLY）、乙酰輔酶 A 羧化酶（acetyl-CoA carboxylase，ACC） 和脂肪酸合酶 （fatty acid synthase，F(xiàn)ASN）的作用下生成SAFA，然后在去飽和酶SCD（stearoyl-CoA desaturase）、FADS（fatty acid desaturase）和加長酶（fatty acid elongase，ELOVL）的作用下生成MUFA和多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFA），進(jìn)而生成飽和或單不飽和磷脂 （saturated phospholipids；mono-unsaturated phospholipids）。

眾所周知，磷脂（phospholipids）是細(xì)胞膜的主要成分之一，其在細(xì)胞的生長和增殖方面發(fā)揮著重要的作用：一方面維持細(xì)胞膜的穩(wěn)態(tài)；另一方面進(jìn)行細(xì)胞膜的信息傳遞[6]。此外，新合成的脂肪酸在乙酰輔酶A合成酶（acetyl-CoA synthetase，ACS）的作用下進(jìn)行活化，進(jìn)而在轉(zhuǎn)移酶GPAT（glycerol-3-phosphate acyltransferase）、AGPAT（1-acylglycerol-3-phosphate O-acyltransferase）、DGAT （diacylglycerol O-acyltransferase）和磷脂酸磷酸酶（phosphatidic acid phosphatase，PAP）的作用下生成甘油三脂（triglyceride，TG）。過量的TG以脂滴的形式存在于細(xì)胞中，為細(xì)胞提供能量供應(yīng)和膜合成物質(zhì)基礎(chǔ)；新近研究表明，腫瘤細(xì)胞中脂滴的堆積與細(xì)胞耐藥密切相關(guān)[7-9]。同時，乙酰輔酶A（acetyl-CoA）可通過甲羥戊酸途徑生成膽固醇（cholesterol），而細(xì)胞內(nèi)膽固醇（cholesterol）的堆積可以刺激巨噬細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞，進(jìn)而引起炎癥反應(yīng)；同時血清中膽固醇（cholesterol）的含量與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[10-12]。見圖 1[13]。

圖1 細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)合成通路

SREBPs是調(diào)節(jié)脂質(zhì)平衡的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，其主要有3種亞型：固醇調(diào)節(jié)原件結(jié)合蛋白-1a（SREBP-1a）、固醇調(diào)節(jié)原件結(jié)合蛋白-1c（SREBP-1c）和固醇調(diào)節(jié)原件結(jié)合蛋白-2（SREBP-2）。研究表明，SREBP-1a和 SREBP-1c主要調(diào)控脂肪酸代謝，而SREBP-2是膽固醇代謝的主要調(diào)控因子[14，15]。但新合成的SREBPs以一種無活性前體形式存在，與SREBP裂解活化蛋白（SREBP cleavage-activating protein，SCAP）形成二聚體，而SCAP可以可逆性地與胰島素誘導(dǎo)基因蛋白（insulin-induced gene proteins，INSIG）結(jié)合，在正常情況下三者以復(fù)合物的形式鉚定在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上。當(dāng)細(xì)胞中甾醇（sterols）含量降低時，INSIG與SCAP不再結(jié)合，SCAP構(gòu)型發(fā)生改變，牽引SREBP-1經(jīng)包被蛋白Ⅱ （coated proteinⅡ，COPⅡ）包被小泡轉(zhuǎn)移至高爾基體膜，并依次由蛋白酶（membrane-bound transcription factor site-1 protease，S1P；membrane-bound transcription factor site-2 protease，S2P）切割釋放活性N端，遷移到細(xì)胞核內(nèi)與相應(yīng)的靶基因啟動子/增強(qiáng)子的膽固醇結(jié)合元件SRE結(jié)合，促進(jìn)其下游FASN、ACC、ACLY、SCD-l和3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A還原酶（3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase，HMGCR） 等基因轉(zhuǎn)錄，從而調(diào)節(jié)膽固醇（cholesterol）及脂肪酸（fatty acids，F(xiàn)As）的合成[16，17]。

研究表明，SREBPs的激活不僅受細(xì)胞內(nèi)甾醇（sterols）的影響，多種細(xì)胞信號通路對其的成熟也具有調(diào)控作用（見圖2）[17]。胰島素細(xì)胞信號通路在脂質(zhì)的合成中扮演者重要的角色，胰島素（insulin）可以通過 PI3K-AKT-mTORC1-S6K1信號通路激活SREBP-1的表達(dá)，進(jìn)而加速FAs的從頭合成[18]。雷帕霉素靶蛋白 （mammalian target of rapamycin，mTOR）具有兩種亞型，即 mTORC1和 mTORC2。Hagiwara A等[19]研究表明，在肝臟中mTORC2同樣可以通過AKT-SREBP-1c通路促進(jìn)FAs的合成。此外，在黑色素瘤細(xì)胞中，表皮生長因子（epidermal growth factor receptor，EGFR）抑制劑拉帕替尼可通過PI3K-Akt通路抑制SREBP-1的表達(dá)，表明EGFR同樣可以通過調(diào)控脂肪酸合成關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子SREBP-1而影響黑色素瘤細(xì)胞中的脂質(zhì)代謝[20]。糖原合成酶激酶-3（Glycogen synthase kinase 3，GSK3）是 AKT的下游，AKT可抑制 GSK3的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)SREBP-1c的磷酸化，抑制SREBP-1c的表達(dá)[21]。腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）作為細(xì)胞內(nèi)調(diào)控能量代謝的關(guān)鍵分子，在調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)代謝中起著重要作用。Yang J等[22]的研究結(jié)果顯示，AMPK可以通過抑制內(nèi)源性的肝X配體的產(chǎn)生而抑制SREBP-1c的轉(zhuǎn)錄，同時，AMPK表達(dá)升高可抑制mTORC1介導(dǎo)的SREBP-1c的表達(dá)[23]。P53是腫瘤中常見的突變基因，F(xiàn)reed-Pastor W等[24]的研究顯示，p53可以刺激SREBP-2的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而加速膽固醇（cholesterol）的合成，刺激細(xì)胞的生長。此外，mTORC1的激活不僅可以促進(jìn)SREBP-1的表達(dá)，同時可以激活SREBP-2的表達(dá)[25]。而第10號染色體缺失的磷酸酶和張力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN）基因可通過PI3K-AKT-mTORC-SREBP通路調(diào)控脂質(zhì)的合成[26]。

圖2 調(diào)控SREBPs的細(xì)胞信號通路

2 脂質(zhì)代謝紊亂介導(dǎo)大腸癌的發(fā)生發(fā)展

脂質(zhì)代謝異常與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。Wen YA等[4]研究表明，敲除SREBPs可以顯著地抑制大腸癌細(xì)胞的增殖，降低大腸癌細(xì)胞的增殖能力，且抑制大腸癌移植瘤的生長。FASN是SREBP-1調(diào)控的脂肪酸從頭合成的下游關(guān)鍵因子，其在原發(fā)性大腸癌和肝轉(zhuǎn)移大腸癌組織中表達(dá)顯著升高，其一方面通過增強(qiáng)細(xì)胞的呼吸作用、維持細(xì)胞內(nèi)的能量穩(wěn)態(tài)；另一方面可以通過Wnt信號通路促進(jìn)大腸癌的侵襲與轉(zhuǎn)移，從而縮短患者的生存期[27，28]。此外，奧利司他（FASN抑制劑）可以激活半胱氨酸蛋白酶-3（caspase-3），加速大腸癌細(xì)胞的凋亡[29]。研究表明，脂質(zhì)代謝產(chǎn)物可能會干預(yù)大腸癌的發(fā)生與發(fā)展，Pyne NJ等[30]的研究顯示，鞘脂代謝物1-磷酸鞘氨醇（sphingosine 1-phosphate）可通過激活 NF-κB/IL-6/STAT3信號通路，促進(jìn)結(jié)腸炎轉(zhuǎn)化為結(jié)腸癌。

磷脂酰膽堿（phosphatidylcholine，PC）是甘油磷脂家族的成分之一，其可以合成磷脂酰絲氨酸（phosphatidylserine）、鞘磷脂（sphingomyelin）等其他磷脂（phospholipids），是細(xì)胞膜的主要成分之一。研究表明，在結(jié)直腸癌組織中，PC的含量顯著升高，促進(jìn)結(jié)直腸細(xì)胞的生長，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的信號通路[31]。此外，磷脂酶 A2（Phospholipase A2，PLA2）是 PC水解成溶血磷脂酰膽堿（lysophosphatidylcholine，LPC）的關(guān)鍵酶，在潰瘍性結(jié)腸炎中PLA2的表達(dá)顯著升高[32]。PC在PLA2的作用下水解生成LPC，激活巨噬細(xì)胞，使巨噬細(xì)胞停留在M1型，進(jìn)而產(chǎn)生IL-12、IL-1β、TNF-α和IL-6等促炎因子，增強(qiáng)炎癥反應(yīng)，進(jìn)而引起大腸癌的發(fā)生[33，34]。

FAs主要分為SAFA、MUFA和PUFA3類，由于其結(jié)構(gòu)的不同，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中扮演著不同的角色。研究表明，油酸（oleic acid）、軟脂酸（palmitic acid）和亞油酸（linoleic acid）可以降低大腸癌發(fā)生的風(fēng)險，而花生四烯酸（arachidonic acid，AA）和硬脂酸（octadecanoic acid）可以顯著增加結(jié)直腸癌發(fā)生的風(fēng)險[35]。游離的AA可生成PGE2、前列腺素D2（prostaglandin D2）、血栓素（thromboxanes），其中 PGE2 在大腸腫瘤中的含量豐富，通過上調(diào)β-連環(huán)蛋白（β-catenin）、激活PI3K、AKT激酶致癌基因和RAS-絲裂原活化蛋白激酶（RAS-mitogen-activated protein kinase）通路，促進(jìn)大腸癌的發(fā)生[36]。

TG是人體含量最豐富的脂質(zhì)之一，研究表明，血清中的TG的含量與大腸腺瘤的發(fā)病率呈正相關(guān)[37]。TG是合成脂滴的原料，Xiao L等[38]研究顯示，在人的結(jié)直腸癌組織中脂滴的堆積顯著升高；但TG與結(jié)腸癌發(fā)病之間的機(jī)制尚待進(jìn)一步的研究。

脂質(zhì)代謝紊亂不僅可以促進(jìn)炎癥反應(yīng)，進(jìn)而引起大腸癌變，還可促進(jìn)大腸癌的侵襲與轉(zhuǎn)移。

3 天然產(chǎn)物通過靶向脂質(zhì)代謝通路作為大腸癌的預(yù)防和治療藥物

脂質(zhì)代謝紊亂引發(fā)炎癥反應(yīng)，進(jìn)而加速癌癥的發(fā)生與發(fā)展，細(xì)胞內(nèi)膽固醇（cholesterol）的堆積可以激活免疫細(xì)胞，進(jìn)而引起炎癥反應(yīng)[39]。HMGCR是膽固醇（cholesterol）合成過程中的關(guān)鍵酶，研究表明，天然產(chǎn)物洛伐他汀（lovastatin）和α-細(xì)辛腦（α-asarone）等化合物，可以抑制HMGCR的活性，進(jìn)而抑制膽固醇（Cholesterol）的合成，因此有望開發(fā)成為預(yù)防大腸癌的天然藥物[40，41]。AA在炎癥反應(yīng)中扮演著重要的角色：它在環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）和脂氧合酶-5 （lipoxygenase-5，5-LOX）的作用下，生成前列腺素（prostaglandins，PGs）、白三烯（leukotrienes，LTs）等促炎因子，因此干擾AA代謝可以有效地抑制炎癥反應(yīng)，進(jìn)而保護(hù)腸道健康。小檗堿（berberine）是一種存在于多種植物中的生物堿，Park JJ等[42]研究表明，小檗堿可以通過激活A(yù)MPK而抑制大腸癌細(xì)胞的遷移。Liu X等[43]研究也表明，小檗堿可抑制COX-2/PGE2的表達(dá)，進(jìn)而抑制大腸癌細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移。Lee YK等[44]研究表明，姜黃素 （curcumin）可通過影響AMPK-COX-2的表達(dá)而促進(jìn)大腸癌細(xì)胞HT-29的凋亡，發(fā)揮抗大腸癌的作用。二烯丙基硫化物（diallyl sulfides）[45]、漆黃素（fisetin）[46]、茄紅素（lycopene）[47]和熊果酸（ursolic acid）[48]等化合物也可以抑制AA代謝物的產(chǎn)生，進(jìn)而發(fā)揮抗炎、抑制大腸癌的作用。此外，研究表明，胞外多糖（extracellular polysaccharide，EPS1-1）可以增加大腸癌小鼠糞便中總短鏈脂肪酸（total short-chain fatty acids，SCFAs）的濃度，抑制氧化偶氮甲烷/右旋糖酐硫酸酯鈉（azoxymethane，AOM；dextran sodium sulfate，DSS）誘導(dǎo)的大腸癌的發(fā)生[49]。

蘆?。≧utin）[50]、獐牙菜苦苷（swertiamarin）[51]、樺木醇（betulin）[52]、黃腐酚（xanthohumol）[53]和千層紙素 A（oroxylin A，OA）[54]可以抑制SREBP-1，進(jìn)而抑制脂質(zhì)的合成。Ni T等[54]研究表明，OA可以通過抑制SREBP-1及其下游基因的表達(dá)抑制大腸癌脂質(zhì)代謝，進(jìn)而抑制大腸癌細(xì)胞生長。RA-XII可下調(diào)SREBP-1的表達(dá)，抑制大腸癌的生長和轉(zhuǎn)移[55]。淺藍(lán)菌素（cerulenin）可抑制FASN的表達(dá)，抑制大腸癌細(xì)胞的增殖、促進(jìn)大腸癌細(xì)胞的凋亡[56]。膳食纖維發(fā)酵產(chǎn)物丁酸鹽是一種治療腫瘤的候選物質(zhì)，最新的研究結(jié)果表明，丁酸鈉（sodium butyrate，NaB）可激活誘導(dǎo)結(jié)直腸癌細(xì)胞自噬，其作用機(jī)制為激活A(yù)MPK、促進(jìn)ACC的磷酸化，進(jìn)而引起自噬蛋白表達(dá)升高[57]。n-3多不飽和脂肪酸（n-3PUFAs）存在于多種食物中，朱文勁等[58]研究表明，n-3PUFAs可以顯著的抑制N-甲基-N-亞硝基脲誘導(dǎo)的FASN的表達(dá)升高，進(jìn)而降低大鼠大腸腫瘤的發(fā)生率。

貝母素乙（peiminine）是從浙貝母（Fritillaria thunbergii）中提取出的一種化合物，研究表明，其可以改變大腸癌細(xì)胞的脂質(zhì)代謝，進(jìn)而促進(jìn)大腸癌細(xì)胞的凋亡[59]。木犀草素（luteolin）是一種黃酮類化合物，Manju V等[60]研究顯示，其可以通過抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，進(jìn)而發(fā)揮預(yù)防和治療大腸癌作用。此外，聚戊烯醇（polyprenol）[61]、白藜蘆醇（resveratrol）[62]和冬青素A（ilexgenin A）[63]均具有顯著的降脂作用。靈芝提取物（Ganoderma tsugae）[64]能有效地抑制 SREBP-1 的活性，發(fā)揮抗癌效果。肉桂酸甲酯（methyl cinnamate）[65]可下調(diào) SREBP-1的表達(dá)，進(jìn)而抑制脂肪細(xì)胞的分化。上述這些化合物可能具有潛在的抗大腸癌作用。

4 總 結(jié)

脂質(zhì)代謝已被證實參與到腫瘤細(xì)胞生物學(xué)的多種代謝途徑過程中，其生物合成、攝取及修飾不僅影響腫瘤細(xì)胞的增殖和存活，同時也通過更復(fù)雜的信號通路影響腫瘤細(xì)胞的遷移、侵襲及腫瘤血管生成等。目前，一些脂肪酸代謝酶和轉(zhuǎn)錄因子抑制劑，已開始了臨床前及臨床抗腫瘤治療研究，以腫瘤脂類異常代謝通路及相關(guān)酶為靶點的天然活性化合物的篩選及新藥的開發(fā)，也將為大腸癌的治療開拓新的領(lǐng)域。