趙彩霞

中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八〇醫(yī)院 藥劑科，石家莊 050082

心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）在世界范圍內(nèi)都是婦女主要的妊娠并發(fā)癥，CVD的發(fā)生在很大程度上歸因于危險(xiǎn)因素的存在，如肥胖和高血壓等[1]。在當(dāng)今妊娠女性中，出現(xiàn)CVD的比例高達(dá)4%，且仍在不斷增加。無論是遺傳性心肌病還是獲得性心肌病，在西方社會(huì)中都是影響女性發(fā)病率和死亡率的主要原因[2]。其中圍產(chǎn)期心肌?。╬eripartum cardiomyopathy，PPCM）是特殊的主要病因，因?yàn)镻PCM在孕產(chǎn)婦中具有很高的發(fā)病率，甚至可能造成健康女性因妊娠而死亡[3]。對(duì)于PPCM進(jìn)行早期診斷，并在診斷后立即接受適宜的治療，是改善這種威脅生命的疾病預(yù)后的關(guān)鍵[4]。本文探討治療PPCM的新藥物多巴胺D2受體激動(dòng)劑溴隱亭。

1 PPCM的概念、流行病學(xué)和預(yù)后

歐洲心臟病學(xué)會(huì)下屬心力衰竭學(xué)會(huì)（HFA）中研究PPCM的小組給出的PPCM定義如下：“PPCM是一種發(fā)生于妊娠末期或分娩后1個(gè)月內(nèi)的健康女性特發(fā)的心肌病，表現(xiàn)為繼發(fā)于左心室收縮功能障礙的心力衰竭。它的診斷是排除性診斷，無其他引起心衰的明確病因。左心室可以不擴(kuò)張，但射血分?jǐn)?shù)幾乎總是降低至45%以下?！盵5]引起心力衰竭的其他原因，如既往存在的心肌病、肺栓塞、羊水栓塞和心肌梗死等，應(yīng)該通過病史、查體及心電圖檢查和/或心血管成像（如超聲心動(dòng)圖或心臟磁共振成像）檢查加以排除[6]。PPCM的病程可分為不同階段：代償期表現(xiàn)為非特異性癥狀，運(yùn)動(dòng)不耐受，全身不適和外周水腫；非代償期表現(xiàn)為心源性休克，其癥狀包括躁動(dòng)、端坐呼吸、肺水腫[7]。

HFA的PPCM研究小組啟動(dòng)了一項(xiàng)全球多中心臨床觀察研究。這一研究目的是為進(jìn)一步了解PPCM的流行病學(xué)數(shù)據(jù)、患者臨床特點(diǎn)和疾病結(jié)果。研究發(fā)現(xiàn)，PPCM的發(fā)病率因種族和地區(qū)背景不同有很大差異[8]。非洲人和非洲裔美國人PPCM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)更高，尼日利亞妊娠婦女PPCM的發(fā)病率是1∶100，海地妊娠婦女PPCM的發(fā)病率是1∶299，南非妊娠婦女PPCM發(fā)病率是1∶1 000。高加索人種中妊娠婦女PPCM發(fā)病率估計(jì)在德國的1∶1500和丹麥的1∶10149之間[9]。近年來發(fā)現(xiàn)，美國PPCM的發(fā)病率增高，之前PPCM的發(fā)病率是 1∶3 250，現(xiàn)今 PPCM 發(fā)病率為 1∶1 150[10]。在德國也發(fā)現(xiàn)了PPCM發(fā)病率逐漸增高的趨勢(shì)。發(fā)病率增高的原因，可能與妊娠婦女年齡增長(zhǎng)、接受輔助生殖的孕婦增多和妊娠高血壓的發(fā)病率增高有關(guān)[11]。因此提高對(duì)于PPCM的認(rèn)識(shí)有助于發(fā)現(xiàn)更多的輕度至中度的左室功能障礙的圍產(chǎn)期患者。

近年來，由于對(duì)PPCM認(rèn)識(shí)的逐漸深入，以及出現(xiàn)更精確的診斷和治療方法，使得PPCM患者的預(yù)后情況相應(yīng)得到改善[12]。如果所有圍產(chǎn)期患者都接受推薦的治療方案，約有50%患者能夠獲得完全恢復(fù)〔完全恢復(fù)定義為左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≥50%和心功能分級(jí)為紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）心功能I級(jí)〕，而另外的35%～40%患者能夠部分地恢復(fù)（部分恢復(fù)定義為L(zhǎng)VEF提高10%以上，NYHA心功能分級(jí)較前提高一個(gè)心功能分級(jí)）[13]。延誤診斷則會(huì)嚴(yán)重影響PPCM患者的預(yù)后。

2 鑒定PPCM的生物標(biāo)志物

PPCM被認(rèn)為是區(qū)別于其他心肌病的獨(dú)立類型[14]。區(qū)分PPCM與其他心肌病的生物標(biāo)志物目前還不明確，但通過分析PPCM的病理生理學(xué)機(jī)制，已經(jīng)確定了一組特定的與PPCM診斷和預(yù)后相關(guān)的生物標(biāo)志物[15]。最廣泛便捷使用的生物標(biāo)志物是利尿鈉肽，即腦鈉肽（BNP）和氨基末端BNP前體 （NT-proBNP）。利尿鈉肽雖然不是特異性PPCM的標(biāo)志物，但其正常范圍可以排除急性心力衰竭[16]。其他更特異性的生物標(biāo)志物，如干擾素 γ（IFN-γ）、微小 RNA-146a（miR-146a）和可溶性fms樣酪氨酸激酶-1（sFlt-1）仍在研究之中，并未在臨床實(shí)踐中使用[17，18]。研究發(fā)現(xiàn)，相比非妊娠女性，在PPCM和急性心力衰竭患者中，促血管生成的胎盤生長(zhǎng)因子（PlGF）濃度更高。相比正常妊娠女性，PPCM患者的sFlt-1/PlGF比值更低[19]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中阻斷sFlt-1或miR-146a取得良好的治療效果，但此結(jié)論尚未在人類中得到驗(yàn)證，還要作研究和評(píng)估。

3 溴隱亭治療PPCM的機(jī)制

溴隱亭是一種半合成麥角生物堿，在神經(jīng)系統(tǒng)中溴隱亭是跨膜G蛋白偶聯(lián)多巴胺D2受體和各種血清素受體的強(qiáng)效激動(dòng)劑。由于首過清除代謝原因，溴隱亭的口服生物利用度低至10%以下。溴隱亭進(jìn)入血液后大部分與白蛋白結(jié)合（90%～95%），通過細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝，主要是通過肝臟排泄[20]。溴隱亭多年來被成功應(yīng)用于治療多種疾病，如泌乳素腺瘤、泌乳、2型糖尿病、肢端肥大癥和帕金森病[21]。最近的研究支持和推薦在PPCM患者中使用溴隱亭，因?yàn)樗軌蜃柚鼓X垂體釋放催乳素（prolactin，PRL）[22]。由于溴隱亭治療PPCM具有良好的效果，在德國溴隱亭已被廣泛應(yīng)用于臨床[23]。

妊娠后期和產(chǎn)后初期氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)和高水平PRL激素的聯(lián)合作用，被證明是PPCM患者一個(gè)重要的病理生理原因[24]。在不同條件下誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)23kDa的PRL片段通過蛋白酶作用，裂解為16kDa的PRL片段（也稱為血管抑制素），這些蛋白酶包括組織蛋白酶D和基質(zhì)金屬蛋白酶。此16kDa的PRL片段具有較強(qiáng)的血管生成效應(yīng)、促凋亡效應(yīng)和促炎效應(yīng)，并可以破壞血管，進(jìn)而限制心臟獲取氧氣和營養(yǎng)，最終導(dǎo)致心力衰竭。Hilfiker-KleinerD等[15]對(duì)敲除心肌細(xì)胞特異性基因STAT3的小鼠模型進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)STAT3的缺失引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而引起蛋白水解酶增加，導(dǎo)致更多甚至全長(zhǎng)PRL裂解為16kDaPRL。16kDaPRL能夠誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞釋放miR-146a，而miR-146a可損傷內(nèi)皮細(xì)胞和心肌，最終降低心臟功能[25]。溴隱亭最終通過阻斷腦垂體釋放PRL，挽救其對(duì)心肌的不良影響。

4 溴隱亭的臨床實(shí)驗(yàn)研究

最初在急性PPCM患者的標(biāo)準(zhǔn)化心衰治療中加入溴隱亭后，發(fā)現(xiàn)其對(duì)于改善和恢復(fù)左心室功能具有潛在作用[26]。SliwaK等[27]進(jìn)行了一項(xiàng)溴隱亭治療PPCM患者的單中心隨機(jī)開放標(biāo)簽初步試驗(yàn)，將初診為PPCM的婦女隨機(jī)分為標(biāo)準(zhǔn)化心衰治療組（n=10）和標(biāo)準(zhǔn)化心衰治療+溴隱亭的治療組（n=10），共計(jì)觀察8周。結(jié)果在后者治療組中死亡患者少、心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)患者少、LVEF持續(xù)低于35%的患者少。Haghikia A等[28]分析了自2013年以來在德國注冊(cè)PPCM的患者信息，發(fā)現(xiàn)在96例PPCM患者中，64例（67%）接受了溴隱亭治療，患者完全恢復(fù)的比例在組間沒有顯著差異；然而，與標(biāo)準(zhǔn)化治療組的部分緩解率（72%；23/32）相比，溴隱亭治療組的部分緩解率更高（92%；59/64），且明顯更多地接受溴隱亭治療婦女在隨訪期間獲得改善。此外，在溴隱亭治療組中，多數(shù)患者同時(shí)接受β受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑/血管緊張素受體阻斷劑（ARB）的治療，表明在PPCM患者中，溴隱亭聯(lián)合抗心力衰竭藥物的治療具有良好效應(yīng)。

基于既往的實(shí)驗(yàn)結(jié)論以及良好的臨床應(yīng)用前景，在德國進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于急性重型PPCM（LVEF≤35%）的多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)[29]，實(shí)驗(yàn)比較了溴隱亭短期治療（溴隱亭2.5mg，qd，使用 7天）與溴隱亭長(zhǎng)期治療的效果（溴隱亭2.5mg，bid，使用 14 天，然后 2.5mg，qd，使用 42 天）；因?yàn)閭惱淼赖略蛭丛O(shè)置陰性對(duì)照組?？偣苍u(píng)估了140名患者，最終只有63名患者入組；主要的排除標(biāo)準(zhǔn)是LVEF＞35%。在治療結(jié)束6個(gè)月后，通過心臟磁共振成像評(píng)估LVEF的變化：短期治療組LVEF提高了21%，長(zhǎng)期治療組LVEF提高了24%；兩組間的差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而，當(dāng)分析左室功能非常低LVEF（＜30%）的患者時(shí)，發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期溴隱亭治療組提高LVEF更為明顯。由于缺乏陰性對(duì)照組，該亞組（LVEF＜30%）患者的結(jié)果是與其他未使用溴隱亭治療的患者數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。這些患者的數(shù)據(jù)是來自于妊娠相關(guān)心肌?。↖PAC）的。有研究系統(tǒng)性地分析了美國PPCM患者資料[12]：在溴隱亭治療實(shí)驗(yàn)中，接受短期治療的患者LVEF平均為28%，接受長(zhǎng)期治療患者LVEF平均為29%。IPAC研究入組患者整體基線是LVEF為35%。在分析入組IPAC患者中，當(dāng)LVEF＜30%的人群數(shù)據(jù)時(shí)，37%的患者在隨訪階段出現(xiàn)了不良事件或LVEF＜35%。而在溴隱亭實(shí)驗(yàn)中，只有1名患者 （1/37，2.7%）在初始LVEF＜30%時(shí)經(jīng)過治療LVEF沒有改善，在后期隨訪中LVEF＜35%。值得注意的是，在溴隱亭治療組中沒有患者出現(xiàn)不良事件。在IPAC治療組中，共有6例患者出現(xiàn)了9類不良事件 （死亡、左心室輔助裝置、心臟移植）。應(yīng)當(dāng)注意的是，德國溴隱亭實(shí)驗(yàn)入組的63例患者中只有一名黑人，而美國IPAC實(shí)驗(yàn)入組的100名患者中有30名黑人。這一組成比例可能影響結(jié)果，因?yàn)楹谏朔N被認(rèn)為是發(fā)生不良反應(yīng)和不良心血管事件的危險(xiǎn)因素[10]。但是在南非PPCM患者中進(jìn)行的一項(xiàng)預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，溴隱亭組死亡率只有10%，并且還有更高的恢復(fù)率，而非溴隱亭組死亡率達(dá)40%[27]。同樣地使用溴隱亭，可以降低患者再次妊娠時(shí)PPCM復(fù)發(fā)率（20/34，非洲裔PPCM患者）[22]。這些數(shù)據(jù)進(jìn)一步支持這一結(jié)論，即非洲裔PPCM患者可以通過溴隱亭聯(lián)合心衰標(biāo)準(zhǔn)治療而從中獲益。

5 溴隱亭治療期間抗凝的重要性

鑒于溴隱亭對(duì)于多系統(tǒng)的不良影響，如血管病變、神經(jīng)功能或精神障礙，溴隱亭使用的安全性問題可能會(huì)逐步出現(xiàn)。在德國關(guān)于PPCM患者隨機(jī)實(shí)驗(yàn)中，63名患者中只有3名患者（4.8%）出現(xiàn)了可能與溴隱亭治療相關(guān)的不良事件，他們都接受了溴隱亭短期治療，其中2名患者出現(xiàn)了靜脈栓塞，另1名出現(xiàn)了外周動(dòng)脈閉塞。而在治療周期達(dá)8周的溴隱亭長(zhǎng)期治療組中，沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。盡管如此，既往部分病例報(bào)告提示，溴隱亭可能引起圍產(chǎn)期婦女血栓形成[30]。因此德國漢諾威醫(yī)院在進(jìn)行的隨機(jī)實(shí)驗(yàn)中實(shí)行預(yù)防性抗凝治療，即對(duì)所有接受溴隱亭治療的PPCM患者采用抗凝治療。

6 溴隱亭在再次妊娠中的作用

既往已診斷為PPCM的患者再次進(jìn)入妊娠期后，溴隱亭的治療作用直到最近才有答案。在一項(xiàng)包含來自德國、蘇格蘭和南非的34例患者回顧性分析中，相較于分娩后進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)心衰治療患者，在分娩后立即接受溴隱亭聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)心衰治療，患者具有更好的預(yù)后[22]。當(dāng)再次受孕、患者的左室功能沒有明顯差異前提下，在分娩后沒有立即接受溴隱亭治療的患者，再次分娩及后期隨訪中LVEF顯著更低[31]。

7 PPCM的治療理念

急性PPCM的治療新理念，即為BORAD（包括溴隱亭、抗心力衰竭藥物、抗凝、血管舒張藥和利尿藥）[23]。依據(jù)PPCM患者疾病嚴(yán)重程度不同，需要調(diào)整溴隱亭劑量。此外，對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的PPCM患者，依據(jù)“指南”推薦應(yīng)該啟動(dòng)抗心衰藥物治療，并將劑量增加至標(biāo)準(zhǔn)劑量或最大耐受劑量?？剐乃ニ幬锇é?受體阻滯劑、ACEI/ARB/血管緊張素受體腦啡肽酶雙重抑制劑和鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑。急性PPCM合并心源性休克的患者，溴隱亭應(yīng)增加針對(duì)急性心力衰竭的治療[20]。由于溴隱亭具有增加血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，在溴隱亭治療期間至少需要啟動(dòng)預(yù)防性抗凝治療。當(dāng)收縮壓>110mmHg時(shí)，建議使用血管舒張藥。患者如存在水潴留應(yīng)該使用利尿藥。

需要特別注意的是，伴有心源性休克的心衰患者或PPCM患者，在使用兒茶酚胺類藥物（如多巴酚丁胺）時(shí)，可以降低溴隱亭的療效。來自于德國PPCM注冊(cè)系統(tǒng)的病例觀察結(jié)果提示，使用多巴酚丁胺的患者可出現(xiàn)不良結(jié)果，例如死亡或需要心室輔助裝置（VAD）或心臟移植[32]。在小鼠實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，β1腎上腺素受體激動(dòng)劑對(duì)于PPCM患者存在毒性作用，具體表現(xiàn)為大量耗盡心臟能量并誘導(dǎo)心肌壞死[33]。溴隱亭或16 kDa的PRL不能影響或減輕這種毒性作用。因此，PPCM患者應(yīng)避免使用兒茶酚胺類藥物，可以使用血管擴(kuò)張藥，如左西孟坦或臨時(shí)啟動(dòng)循環(huán)支持的設(shè)備[34]。

相比于其他類型的心肌病，如擴(kuò)張型心肌病，大部分PPCM患者經(jīng)治療可獲得更高比例、部分或完全的恢復(fù)率，特別是早期采用上述提及的最佳治療方案。須知，不適宜的治療方案可能加重病情，甚至?xí)?dǎo)致不可逆的心力衰竭。

8 小 結(jié)

綜上所述，結(jié)合基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)及臨床知識(shí)，目前已提出PPCM特殊治療理念，即BORAD治療方案，可以減少PPCM患者的發(fā)病率和死亡率。溴隱亭治療PPCM是安全有效的，并可以改善PPCM的預(yù)后。