鄭小剛，鄒秋亞

蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院 藥劑科，常州 213000

非霍奇金淋巴瘤 （NHL）是一種起源于NK細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞或T淋巴細(xì)胞的異質(zhì)性的增殖性疾病。其主要的病理類型有彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、淋巴母細(xì)胞淋巴瘤、惰性B細(xì)胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、外周T細(xì)胞淋巴瘤；以上病理類型的NHL占總NHL的80%以上。CHOP方案（阿霉素+環(huán)磷酰胺+長(zhǎng)春堿類+地塞米松）與R-CHOP方案（利昔妥單抗+阿霉素+環(huán)磷酰胺+長(zhǎng)春堿類+地塞米松）常作為一線方案，用于以上病理類型的NHL[1]治療。有文獻(xiàn)報(bào)道[2]，環(huán)磷酰胺高劑量使用時(shí)10%～25%患者出現(xiàn)肝損；長(zhǎng)春堿類使用時(shí)5%～8%患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶一過(guò)性升高；利昔妥單抗會(huì)再激活HBV（處于潛伏期的HBV病毒開(kāi)始大量復(fù)制引起炎癥）發(fā)生率約10%；阿霉素引起肝損傷的發(fā)生率雖然罕見(jiàn)，但也會(huì)升高膽紅素。不論CHOP還是R-CHOP方案都包含上述藥物至少3種，當(dāng)這些藥物聯(lián)合使用時(shí)，發(fā)生藥物性肝損傷（DILI）的概率會(huì)大大增加。據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)[3]，由DILI所致肝病死亡上升為第5位，當(dāng)發(fā)現(xiàn)肝功能指標(biāo)異常時(shí)，肝細(xì)胞往往已經(jīng)受到損傷，因此對(duì)于藥物性肝損傷應(yīng)遵循“預(yù)防為先”的原則，臨床在執(zhí)行NHL化療方案的時(shí)候，預(yù)防性使用保肝藥預(yù)防DILI。目前臨床使用的保肝藥種類繁多，藥理作用也各有不同，對(duì)保肝藥在預(yù)防DILI進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，對(duì)保證合理用藥、節(jié)約衛(wèi)生資源具有積極意義。本研究以入院診斷為NHL并采用CHOP或R-CHOP方案的病例為研究對(duì)象，篩選出以異甘草酸鎂或多烯磷脂酰膽堿為保肝藥的病例，從安全性、有效性以及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方面展開(kāi)比較研究，為臨床合理選擇保肝藥提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用回顧性調(diào)查法。在醫(yī)院信息系統(tǒng)中查閱2014年1月～2018年10月本院血液科住院病例，篩選出符合NHL診斷標(biāo)準(zhǔn)的有246例，抽取其中給予CHOP或R-CHOP方案治療的有197例（單個(gè)療程為一例，不區(qū)分是否為第一個(gè)療程，若同一患者作多次化療，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的一次化療即為一例）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲≤80歲，預(yù)計(jì)生存＞3個(gè)月，肝功能生物化學(xué)指標(biāo)按1990年國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)[4]執(zhí)行，治療前各項(xiàng)指標(biāo)均正常，無(wú)肝炎病毒攜帶，無(wú)脂肪肝、酒精性肝炎。

符合以上標(biāo)準(zhǔn)的有184例，按不同治療方案，分為 4 組（A、B、C、D 組），各組患者在年齡、性別、體質(zhì)量、病情等方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 患者的一般資料

1.2 研究方法

入選患者均采用全身靜脈化療。

CHOP 方案：環(huán)磷酰胺 750mg·m-2（第 1 天，BXTER S.A），長(zhǎng)春瑞濱 25mg·m-2（第 1 天，江蘇豪生藥業(yè)），吡柔比星40mg·m-2（第1天，深圳萬(wàn)樂(lè)藥業(yè)），地塞米松 8mg·m-2（第 1～5 天，安徽豐原藥業(yè)）。

R-CHOP方案：利妥昔單抗375mg·m-2（第1天，羅氏藥業(yè)），環(huán)磷酰胺 750mg·m-2（第 1 天，BXTER S.A），長(zhǎng)春瑞濱 25mg·m-2（第 1 天，江蘇豪生藥業(yè)），吡柔比星40mg·m-2（第1天，深圳萬(wàn)樂(lè)藥業(yè)），地塞米松 8mg·m-2（第 1～5 天，安徽豐原藥業(yè)）。

A組與C組化療第一天開(kāi)始使用異甘草酸鎂（江蘇正大天晴藥業(yè)）預(yù)防保肝，具體用量與療程無(wú)固定方案，研究過(guò)程中作統(tǒng)計(jì)分析；B組與D組化療開(kāi)始第一天使用多烯磷脂酰膽堿（成都天臺(tái)山制藥有限公司）預(yù)防保肝，具體用量與療程無(wú)固定方案，研究過(guò)程中作統(tǒng)計(jì)分析。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察并記錄所有患者在化療前后肝功能指標(biāo)變化，查閱治療期間患者癥狀、體征變化?；熐敖忉尀榛熐耙惶熘笜?biāo)；化療后解釋為一個(gè)療程（5天）結(jié)束后一周。

1.4 預(yù)防保肝療效評(píng)定

依據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）化療藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)，按 ALT、AST、ALP、TBIL 水平分度——0度：各項(xiàng)水平≤1.25倍正常值上限（ULN）；Ⅰ度：各項(xiàng)水平＞1.25～2.5 倍 ULN；Ⅱ度：各項(xiàng)水平＞2.5～5.0 倍 ULN；Ⅲ度：各項(xiàng)水平＞5.0～10.0倍 ULN；Ⅳ度：各項(xiàng)水平＞10.0倍 ULN。其中 ALT＞40U·L-1、AST＞35U·L-1、ALP＞135U·L-1、TBIl＞26 umol·L-1，一項(xiàng)及一項(xiàng)以上指標(biāo)達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)視為肝功能生物化學(xué)指標(biāo)異常。

本研究將出現(xiàn)肝功能異常、但≤1.25倍正常值上限（ULN）者視為0度損害。

1.5 成本計(jì)算

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)成本是指在藥物治療過(guò)程中與該藥物治療相關(guān)的所有資源耗費(fèi)的貨幣表現(xiàn)；包括直接成本、間接成本和隱性成本[5]。直接成本指直接與藥物治療相關(guān)的一切成本，包括不良反應(yīng)成本；間接成本指因誤工、病休、失能或者死亡等導(dǎo)致的損失；隱性成本是指患者在治療過(guò)程中所承受的疼痛和焦慮。間接成本和隱性成本較難確切計(jì)算；因血液病患者病情復(fù)雜，檢查費(fèi)用和化療藥物費(fèi)用所占住院成本比例極高，故這部分未納入研究。本研究?jī)H納入直接成本中的保肝藥費(fèi)用，預(yù)防肝損傷方案中采用的兩種保肝藥成本分別為：異甘草酸鎂50mg∶30.9 元/支，多烯磷脂酰膽堿 232.5mg∶19.1 元/支。最小成本分析是藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)中比較2種或者2種以上臨床療效無(wú)顯著差異的治療藥物的成本高低的分析方法[6]。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Excel建立數(shù)據(jù)庫(kù)，相關(guān)數(shù)據(jù)應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS19.0進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料實(shí)施卡方χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用單因素方差分析。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

將A組與B組比較，觀察異甘草酸鎂與多烯磷脂酰膽堿在CHOP方案中的預(yù)防效果；將C組與D組比較，觀察異甘草酸鎂與多烯磷脂酰膽堿在RCHOP方案中的預(yù)防效果。A組與C組比較，觀察異甘草酸鎂在不同化療方案中的預(yù)防作用；B組與D組比較，觀察多烯磷脂酰膽堿在不同化療方案中的預(yù)防作用。

2 結(jié) 果

CHOP方案組共110次化療。采用異甘草酸鎂預(yù)防保肝的A組62例，有4例出現(xiàn)肝功能生物化學(xué)指標(biāo)異常，其中3例0度，1例Ⅰ度；采用多烯磷脂酰膽堿保肝的B組48例，有3例出現(xiàn)肝功能生物化學(xué)指標(biāo)異常，均為0度。A組肝損傷發(fā)生率為6.45%，B組肝損傷發(fā)生率為6.25%，A組與B組比較，預(yù)防效果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

R-CHOP方案組共74次化療。采用異甘草酸鎂預(yù)防保肝的C組44例，有3例出現(xiàn)肝功能生物化學(xué)指標(biāo)異常，均為0度；采用多烯磷脂酰膽堿保肝的D組30例，有2例出現(xiàn)肝功能生物化學(xué)指標(biāo)異常，0度與Ⅰ度各 1例。C組肝損傷發(fā)生率為6.81%，D組肝損傷發(fā)生率為6.67%，C組與D組比較，預(yù)防效果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

2.1 方案成本比較和最小成本分析

在回顧性研究中，不論是CHOP方案還是RCHOP方案，采用異甘草酸鎂與多烯磷脂酰膽堿預(yù)防效果未有顯著差異，因此采用最小成本分析法對(duì)這兩種保肝方案作藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。

表2 化療后肝損傷統(tǒng)計(jì)

由表3可見(jiàn)，不論是CHOP化療方案，還是RCHOP化療方案，兩種保肝方案費(fèi)用有明顯差異（P＜0.05）。采用多烯磷脂酰膽堿預(yù)防保肝成本較低。為更直觀地分析兩組保肝方案的費(fèi)用差異，對(duì)日均保肝費(fèi)用作進(jìn)一步分析，發(fā)現(xiàn)日均保肝藥物支出與人均藥物支出一致。4組平均住院天數(shù)接近。A組保肝費(fèi)用明顯高于B組，C組明顯高于D組，主要是一支異甘草酸鎂的價(jià)格是一支多烯磷脂酰膽堿的1.6倍。綜合人均保肝費(fèi)用和日均保肝費(fèi)用，以多烯磷脂酰膽堿保肝是較為經(jīng)濟(jì)有效的。

表3 兩種保肝藥成本比較（x±s）

2.2 敏感度分析

在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究中所用的變量通常較難準(zhǔn)確地測(cè)量，因此，在經(jīng)濟(jì)研究中的數(shù)據(jù)具有不確定性和潛在偏倚。許多難以控制的因素對(duì)分析結(jié)果也有影響，所以必須對(duì)特殊因素進(jìn)行假設(shè)或估算。敏感度分析就是為了驗(yàn)證不同假設(shè)或估算對(duì)分析結(jié)果的影響程度。隨著國(guó)家醫(yī)療改革的不斷深入對(duì)醫(yī)藥市場(chǎng)的監(jiān)管力度加大，以及基本醫(yī)療制度的改進(jìn)，藥品費(fèi)用下降是必然趨勢(shì)[7]。將藥品費(fèi)用下降10%進(jìn)行敏感度分析，所得結(jié)果與最小成本分析結(jié)果比較無(wú)顯著性差異，說(shuō)明最小成本分析結(jié)果可靠。見(jiàn)表4。

3 討 論

肝臟是藥物代謝的主要場(chǎng)所，因此成為藥物及其代謝產(chǎn)物損害的主要靶器官。藥物性肝損傷（DILI）是腫瘤化療過(guò)程中常見(jiàn)的不良反應(yīng)，尤其是血液腫瘤患者，治療中常用的抗腫瘤藥物是導(dǎo)致DILI的主要原因。加上血液腫瘤患者在治療過(guò)程中往往還需要大量的其他藥物如抗真菌、抗細(xì)菌藥，故血液腫瘤患者發(fā)生DILI的概率較高。DILI不僅會(huì)增加患者的經(jīng)濟(jì)和精神負(fù)擔(dān)，而且會(huì)延長(zhǎng)治療時(shí)間，嚴(yán)重者可能中斷化療，影響疾病的整個(gè)治療進(jìn)程。即使肝功能正常的NHL患者初次進(jìn)行化療，也會(huì)出現(xiàn)不同程度的肝損傷。因此選擇適當(dāng)?shù)谋８嗡庍M(jìn)行預(yù)防肝損傷顯得至關(guān)重要。目前抗腫瘤藥物引起肝損傷的發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明，認(rèn)為主要通過(guò)以下3種途徑[8]：①藥物及其代謝產(chǎn)物直接引起肝損傷：如遺傳多態(tài)性使藥物代謝酶活性降低，導(dǎo)致藥物及其代謝產(chǎn)物增加；或者干擾膽汁分泌引起膽汁淤積、脂肪性病變、破壞肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)、發(fā)生病毒性肝炎；或者為梗阻性黃疸相似表現(xiàn)的肝損傷。②免疫介導(dǎo)的肝損害：藥物或者其代謝產(chǎn)物作為抗原或者半抗原進(jìn)入體內(nèi)后，激活體內(nèi)的細(xì)胞或者體液免疫，通過(guò)抗體、巨噬細(xì)胞或抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)來(lái)攻擊肝細(xì)胞。③其他因素：包括氧化應(yīng)激、線粒體失能和靜脈竇內(nèi)皮損害導(dǎo)致的靜脈閉塞。

表4 藥價(jià)下降10%后的保肝成本比較（x±s）

多烯磷脂酰膽堿是一種肝細(xì)胞膜修復(fù)保護(hù)劑，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，并將中性脂肪和膽固醇轉(zhuǎn)化成容易代謝、形成穩(wěn)定肝細(xì)胞膜的物質(zhì)。通過(guò)減少氧自由基反應(yīng)，從而降低炎癥反應(yīng)和肝細(xì)胞凋亡、抑制肝纖維化并抑制肝星狀細(xì)胞活化，從而多方面保護(hù)肝細(xì)胞免受損害[9]。

異甘草酸鎂具有抗氧化應(yīng)激、保護(hù)線粒體功能及免疫調(diào)節(jié)抑制炎癥反應(yīng)，同時(shí)具有類固醇樣抗炎、抗細(xì)胞凋亡和抗纖維化，從而防治DILI[10]。

臨床在選用預(yù)防保肝藥時(shí)一般考慮以下原則：①簡(jiǎn)化原則：最好選擇1種具有多重保肝機(jī)制的藥物，既能從多條途徑保護(hù)肝細(xì)胞，又具備抗膽汁淤積作用。②療效確切。③注重藥物安全性，部分藥物有一定不良反應(yīng)，如硫普羅寧可致發(fā)熱、皮疹等[11]。④經(jīng)濟(jì)性，減少患者的負(fù)擔(dān)。循證醫(yī)學(xué)表明，異甘草酸鎂與多烯磷脂酰膽堿均能有效防治血液系統(tǒng)腫瘤化療的DILI發(fā)生。

本研究結(jié)果顯示，兩藥在預(yù)防NHL化療所致肝損傷效果無(wú)明顯差異，但從最小成本的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析來(lái)看，在安全性和有效性無(wú)差異的情況下，多烯磷脂酰膽堿表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢(shì)，包括保肝費(fèi)用支出、日均保肝藥物費(fèi)用等。但本研究?jī)H限于NHL的CHOP和R-CHOP方案，臨床使用保肝藥必須結(jié)合患者病情與具體化療方案，統(tǒng)籌靈活選用?，F(xiàn)在臨床上保肝藥種類繁多，存在選藥隨意性大、應(yīng)用結(jié)構(gòu)不合理等情況。雖然出臺(tái)了《血液病患者藥物性肝損傷的預(yù)防和規(guī)范化治療專家共識(shí)》，但在臨床實(shí)際工作中做到有針對(duì)性、精細(xì)化仍有一定難度。

本研究顯示，使用異甘草酸鎂的病例數(shù)明顯大于多烯磷脂酰膽堿病例數(shù)，初步判斷這與醫(yī)生用藥習(xí)慣有關(guān)，然而使用異甘草酸鎂在有效性上并不具有優(yōu)勢(shì)，在經(jīng)濟(jì)性上更不理想，這正好證明了經(jīng)驗(yàn)性用藥有效、但未必最經(jīng)濟(jì)合理，也體現(xiàn)了藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的重要意義。