郭 蕊 ，丁選勝 ，劉思敏 ，曹 慧 ，葉小連 ，張晉萍 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院 藥學(xué)部，南京 10008；中國(guó)藥科大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床藥學(xué)學(xué)院，南京 10009

奧氮平（Olanzapine，OLA）是目前臨床應(yīng)用較為廣泛的二代抗精神病藥物，具有起效快、停用率低、不受飲食影響等優(yōu)勢(shì)。近年來(lái)有多項(xiàng)研究[1，2]表明，奧氮平不僅對(duì)精神分裂癥、躁狂癥等癥狀療效優(yōu)異，而且在癌癥相關(guān)抑郁狀態(tài)方面也表現(xiàn)出良好的臨床效益。在當(dāng)前國(guó)內(nèi)外關(guān)于奧氮平血藥濃度的研究[3，4]中，以 10～20 ng·mL-1為奧氮平治療精神分裂癥的最低有效血藥濃度，卻鮮有文獻(xiàn)報(bào)道奧氮平用于治療癌癥相關(guān)抑郁狀態(tài)的有效血藥濃度。同時(shí)，奧氮平具有較大的個(gè)體差異性，影響其臨床治療效果，并可導(dǎo)致較高的不良反應(yīng)發(fā)生率[5]。因此，本研究探究奧氮平治療老年晚期癌癥患者抑郁狀態(tài)的有效血藥濃度與劑量、臨床療效、不良反應(yīng)的相關(guān)性，旨在為奧氮平個(gè)體化治療方案的制定、降低不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、提高其臨床療效提供理論參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2016年9月～2018年1月在南京鼓樓醫(yī)院老年科入住的癌癥患者80例。其中，女性18例，男性62例；年齡 60～89 歲，平均年齡（70.91±8.97）歲；平均體質(zhì)量（61.47±5.37）kg；肺癌 39 例，腸癌 16 例，胃癌11例，膀胱癌8例，其他癌6例。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥60 歲；（2）符合美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第四版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder.4th，DSM-Ⅳ）；（3）漢密爾頓抑郁量表 （Hamilton Depression Scale，HAMD）-24版本評(píng)分≥8分；（4）病理學(xué)、細(xì)胞學(xué)檢查確診為癌癥晚期；（5）患者使用奧氮平前，血象、肝腎功能、心功能無(wú)顯著異常；（6）無(wú)語(yǔ)言溝通障礙，具備良好理解能力；（7）知情并同意參加本研究。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)奧氮平或片劑中輔料過敏的患者；（2）服用利血平或其他可能誘發(fā)抑郁情緒的藥物；（3）正在服用與奧氮平有相互作用導(dǎo)致奧氮平藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)變化的藥物。

1.3 治療方法

收集患者血樣。以精神科兩位主治醫(yī)師明確的診斷結(jié)果顯示抑郁陽(yáng)性的患者，于每日早8時(shí)給予奧氮平 （國(guó)藥準(zhǔn)字H20163165，齊魯制藥有限公司），起始劑量每天2.5～5mg，第2周根據(jù)病情、不良反應(yīng)調(diào)整劑量（每日劑量最多不超過10mg），持續(xù)觀察4周。對(duì)癥治療出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 血藥濃度檢測(cè) 在患者連續(xù)服藥第4周末，次日服藥前采集患者靜脈血2mL，采用全自動(dòng)二維液相色譜法（2D-LC/UV）檢測(cè)奧氮平血清藥物濃度（C奧氮平）[6]。繪制血藥濃度受試者工作曲線（ROC）曲線。以 ROC 曲線下面積（Area Under Curve，AUC）用于綜合評(píng)價(jià)試驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性，一般認(rèn)為，在AUC＞0.5時(shí)，越接近1說明診斷的準(zhǔn)確性越高[2]。ROC曲線最佳截?cái)嘀禐榍€上最靠近左上方的點(diǎn)，結(jié)合統(tǒng)計(jì)計(jì)算約登指數(shù) （約登指數(shù)=敏感度＋特異性-1）最大值，即最佳截?cái)嘀怠?/p>

1.4.2 臨床療效 HAMD-24量表評(píng)估患者抑郁狀態(tài)，評(píng)估時(shí)間為治療前及治療后第1、2、3、4周末。療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)為HAMD-24量表減分率≥25%為有效，＜25%為無(wú)效[7]。減分率=[（治療前評(píng)分-治療后第n 周末評(píng)分）/治療前評(píng)分]×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分率表示。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示。組間比較采用t檢驗(yàn)（計(jì)量資料呈正態(tài)分布）或非參數(shù)檢驗(yàn)（計(jì)量資料呈非正態(tài)分布）；3組比較采用單因素方差分析 （計(jì)量資料呈正態(tài)分布）或Kruskal-Wallis H非參數(shù)檢驗(yàn) （計(jì)量資料呈非正態(tài)分布）。相關(guān)分析用Pearson相關(guān)分析或Spearman非參數(shù)相關(guān)分析。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 血藥濃度與劑量相關(guān)性分析

以C奧氮平為因變量，奧氮平D日為自變量作線性回歸分析，得到方程為 C奧氮平=12.75×D日+8.23（r=0.634，P＜0.001），提示奧氮平血藥濃度與給藥日劑量呈正相關(guān)。

2.2 血藥濃度與療效相關(guān)性分析

2.2.1 臨床療效影響因素Logistic分析 治療的第1、2、3、4周末，有效組患者與無(wú)效組患者奧氮平日劑量（D日）、C奧氮平、HAMD-24量表減分率均存在顯著性差異（P＜0.05），有效組患者與無(wú)效組患者性別未發(fā)現(xiàn)存在顯著性差異（P＞0.05）。見表 1。

表1 有效組與無(wú)效組組間比較

采用Logistic回歸法分析奧氮平臨床療效的影響因素，見表2。經(jīng)單因素分析，P＜0.05的影響因素包括年齡和奧氮平血藥濃度，將以上2個(gè)影響因素納入多因素回歸分析，最終得到方程為：Logit（P）=-6.994-0.189年齡+1.430C奧氮平。見表 2。

表2 臨床療效影響單因素、多因素回歸分析

2.2.2 最低有效血藥濃度ROC曲線構(gòu)建 以C奧氮平為療效的預(yù)測(cè)因子構(gòu)建第 1、2、3、4 周 ROC曲線，曲線下面積（AUC）、靈敏度（Se）、特異度（Sp）、約登指數(shù)（J）見圖 1。第 1、2、3、4 周，J最大時(shí)對(duì)應(yīng)的曲線最佳臨界值分別為 11.18、13.89、11.55、12.44ng·mL-1。

2.3 血藥濃度與不良反應(yīng)相關(guān)性分析

患者服用奧氮平期間常見的不良反應(yīng)為口干、便秘、嗜睡、心動(dòng)過速等，但癥狀大多一過性或程度較輕，對(duì)治療無(wú)大礙，見表3。在治療期間觀察對(duì)象TESS 評(píng)分與 C奧氮平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表 4。

圖1 奧氮平血藥濃度預(yù)判臨床療效的ROC曲線

表3 治療期間出現(xiàn)的主要不良反應(yīng)（n=80）

表4 血藥濃度與不良反應(yīng)相關(guān)性

3 討 論

本研究以老年晚期癌癥患者為研究對(duì)象，納入80個(gè)病例，再給予2.5～10mg奧氮平連續(xù)服用4周，監(jiān)測(cè)患者血藥濃度，結(jié)合每周患者抑郁狀態(tài)評(píng)分并計(jì)算減分率，考慮調(diào)整劑量，應(yīng)用線性回歸方程分析奧氮平劑量與血藥濃度相關(guān)性，運(yùn)用Logistic回歸和ROC曲線分析奧氮平血藥濃度與臨床療效相關(guān)性，以及奧氮平治療抑郁狀態(tài)有效血藥濃度。

本研究得到線性回歸方程表明，奧氮平血藥濃度與 D日呈正相關(guān)（r=0.634，P＜0.001），故建議臨床關(guān)注奧氮平個(gè)體化用藥劑量，尤其是代謝能力減弱的老年癌癥患者的給藥劑量，同時(shí)密切監(jiān)測(cè)血藥濃度，以避免發(fā)生不良反應(yīng)。由表1看出，治療的第1、2、3、4 周末，有效組患者 D日、C奧氮平、HAMD-24 量表減分率均顯著高于無(wú)效組患者D日、C奧氮平、HAMD-24量表減分率，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示奧氮平血藥濃度會(huì)影響治療老年癌癥患者抑郁狀態(tài)的臨床效果。同時(shí)，本研究以是否有效為因變量，納入性別、年齡、體質(zhì)量、肌酐清除率、C奧氮平、癌癥類型等影響因素進(jìn)行Logistic回歸分析，得到方程為 Logit （P）=-6.994-0.189年齡+1.430C奧氮平，結(jié)果為年齡大、奧氮平血藥濃度低是奧氮平治療老年癌癥患者抑郁狀態(tài)的效果不理想的影響因素，因此臨床可通過增加奧氮平日劑量，提高其血藥濃度，從而使得抑郁狀態(tài)的得到更加有效的治療。

目前，有研究[6]報(bào)道，奧氮平用于治療精神分裂癥及抑郁癥的有效最低濃度為10 ng·mL-1，而關(guān)于奧氮平用于老年晚期癌癥患者抑郁狀態(tài)適宜血藥濃度的研究還較少。ROC曲線分析可以通過圖示方法結(jié)合不同預(yù)測(cè)因子臨界點(diǎn)的靈敏度和特異度，計(jì)算得到ROC曲線下面積，從而得到最佳預(yù)測(cè)臨界點(diǎn)，不僅用于醫(yī)藥學(xué)診斷、預(yù)測(cè)試驗(yàn)評(píng)價(jià)，也應(yīng)用于探究評(píng)估具有良好臨床療效的血藥濃度[8]。本研究以Logistic回歸分析，建立最終方程模型得到的影響因子血藥濃度作為臨床療效預(yù)測(cè)因子繪制第1、2、3、4周ROC曲線，得到這4周約登指數(shù)最大時(shí)相應(yīng)的血藥濃度最佳臨界值點(diǎn)（即最低有效血藥濃度臨界值） 分別為 11.18、13.89、11.55、12.44 ng·mL-1，即可將11～14 ng·mL-1作為奧氮平治療老年晚期癌癥患者抑郁狀態(tài)的最低有效血藥濃度范圍。Cordeiro Q等[6]報(bào)道，奧氮平治療抑郁障礙最低有效濃度為23 ng·mL-1；吳榮祥等[3]報(bào)道，奧氮平治療精神障礙最低有效濃度為10 ng·mL-1。本研究分析得到4周的最低有效血藥濃度均與文獻(xiàn)報(bào)道不同的原因可能有：①采用的療效指標(biāo)為HAMD-24量表減分率，而文獻(xiàn)采用簡(jiǎn)明精神病評(píng)定量表 （Brief Psychiatric Rating Scale，BPRS）減分率評(píng)定；②對(duì)象為抑郁狀態(tài)的患者，其抑郁癥狀嚴(yán)重程度較文獻(xiàn)中精神疾病患者或抑郁障礙患者輕，因此達(dá)到緩解老年晚期癌癥患者抑郁狀態(tài)的最低有效血藥濃度低于緩解精神障礙患者的奧氮平最低有效濃度。

本研究結(jié)果未表明，奧氮平血藥濃度與TESS量表評(píng)分存在相關(guān)性，與Julia K等[9]的結(jié)果一致。但在用藥過程中患者主要出現(xiàn)了一過性或程度較輕的不良反應(yīng)癥狀，如口干、便秘、嗜睡、心動(dòng)過速等，這可能因?yàn)閵W氮平與多巴胺受體、五羥色胺受體、毒蕈堿受體、組胺受體等有較高親和力[10]，出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者經(jīng)過對(duì)癥治療后均可緩解。

綜上所述，奧氮平治療老年癌癥患者抑郁狀態(tài)應(yīng)注重依據(jù)血藥濃度監(jiān)測(cè)和臨床治療效果確定個(gè)體化給藥劑量，同時(shí)本研究也為臨床治療特定患者提供了最低有效濃度范圍的參考；但仍需要進(jìn)一步作大樣本、多中心研究，以證實(shí)本研究的結(jié)果。