方慧子，陶千山，張家奎，李陳芃，李迎偉，阮燕潔，翟志敏

作者單位：安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院血液科、生物醫(yī)療研究中心、安徽醫(yī)科大學(xué)血液病研究中心，安徽 合肥 230601

慢性粒細(xì)胞白血病（chronic myeloid leukemia，CML）為造血干細(xì)胞增殖性腫瘤，以9號(hào)染色體長(zhǎng)臂上ABL原癌基因與22號(hào)染色體長(zhǎng)臂的斷裂點(diǎn)簇集區(qū)（breakpoint cluster region，BCR）易位（t（9；22）為特征，起病緩慢，可分為慢性期（chronic phase，CP）、加速期（accelerated phase，AP）以及急變期（blastic phase，BP）。目前分子靶向藥物—酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）為CML首選治療藥物。宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤，治療方案應(yīng)根據(jù)臨床分期、病人年齡、生育要求、全身情況等綜合考慮，一般采用以手術(shù)和放療為主、化療為輔的綜合治療。

關(guān)于慢性粒細(xì)胞白血病合并宮頸癌的病例報(bào)道罕見，而兩者合并時(shí)如何治療更是經(jīng)驗(yàn)甚少，目前無(wú)明確治療原則和方案可遵循，在此將1例CML合并宮頸腺癌病人的診治情況進(jìn)行系統(tǒng)分析，并查閱相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)照討論，旨在為CML合并第二實(shí)體瘤時(shí)的治療方案和用藥選擇提供借鑒。

1 臨床資料

1.1第一階段診斷和治療女，42歲，系“腹脹1周”首次在安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院血液科就診（2015年12月23日），無(wú)發(fā)熱、乏力、腹痛等其他不適。入院時(shí)體征：脾大（Ⅰ線3 cm，Ⅱ線5.6 cm），邊緣光滑，質(zhì)韌，無(wú)觸痛，余無(wú)明顯陽(yáng)性體征。入院時(shí)血常規(guī)示：白細(xì)胞（WBC）215.4×109/L，中性粒細(xì)胞（NEUT）百分比0.866，嗜酸性粒細(xì)胞（EO）百分比0.065，嗜堿性粒細(xì)胞（BA）百分比0.087，血紅蛋白（Hb）96 g/L，血小板（PLT）229×109/L，腹部B超提示脾大（肋下36 mm）。骨髓細(xì)胞學(xué)慢粒骨髓象：原始細(xì)胞比例2.5%，粒系增生明顯活躍，NAP積分偏低，骨髓細(xì)胞染色體：46，XX，t（9；22）（q34；q11）。BCR-ABL融合基因：P210陽(yáng)性，P190陰性，P230陰性。外周血BCR/ABL P210基因定量檢測(cè)轉(zhuǎn)錄本為90%。診斷為CML（CP，Sokal 0.59，Hasford 49.06，低危組）。

確診后立即予以羥基脲降低白細(xì)胞及水化、堿化等處理。10 d后血常規(guī)示：WBC9.71×109/L，NEUT 6.50×109/L，Hb 81 g/L，PLT 169×109/L，開始予以伊馬替尼（IM，格列衛(wèi)，諾華制藥公司，批號(hào)H20150112）400 mg/d靶向治療。IM治療4 d后復(fù)查血常規(guī)示：WBC 1.58×109/L，NEUT 0.60×109/L，Hb 70 g/L，PLT 207×109/L，病人出現(xiàn)3/4級(jí)白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞減低，無(wú)發(fā)熱等感染癥狀，停用IM，予以重組人粒細(xì)胞刺激因子治療。兩周后血象恢復(fù)，IM減量為300 mg/d。1月后查血常規(guī)示：WBC 4.08×109/L，NEUT 2.31×109/L，Hb 110 g/L，PLT 231×109/L。繼續(xù)IM 300 mg/d治療。

1.2第二階段診斷和治療病人在確診CML及接受IM治療后3個(gè)月，因白帶增多伴異味行陰道鏡活檢等檢查，診斷為宮頸惡性腫瘤（高-中分化黏液腺癌，pT2bN1M0，IB期）。經(jīng)婦科會(huì)診后決定于全麻下行腹腔鏡廣泛子宮、雙側(cè)附件及盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)（2016年3月7日）。術(shù)前血常規(guī)示：WBC 4.16×109/L，NEUT 2.57×109/L，Hb 112g/L，PLT 111×109/L，停用IM。術(shù)后一天復(fù)查血常規(guī)示：WBC 4.91×109/L，NEUT 4.53×109/L，Hb 77 g/L，PLT 55×109/L，病人血小板明顯降低，并出現(xiàn)高熱，繼續(xù)停用IM。術(shù)后1個(gè)月予以紫杉醇+卡鉑方案化療。術(shù)后2個(gè)月腹盆腔CT示：腹膜后多發(fā)中小淋巴結(jié)；雙側(cè)髂血管旁可疑腫大淋巴結(jié)；雙側(cè)腹股溝區(qū)多發(fā)大小不等淋巴結(jié)。再次予以紫杉醇+卡鉑方案化療，期間多次復(fù)查血常規(guī)示血小板3/4級(jí)減低，予以升血小板膠囊、IL-11等對(duì)癥治療，建議病人口服達(dá)沙替尼治療CML，復(fù)查骨穿檢查排除CML進(jìn)展，但病人拒絕。

1.3第三階段診斷和治療病人在確診CML7個(gè)月、宮頸癌4個(gè)月后（2016年7月18日）因雙下肢反復(fù)出現(xiàn)瘀點(diǎn)瘀斑6 d入院，查血常規(guī)示：WBC 36.23×109/L，NEUT百分比0.152，LY百分比0.587，MO百分比0.223，Hb 106 g/L，PLT 13×109/L。骨髓細(xì)胞學(xué)示：原始細(xì)胞約占有核細(xì)胞的78%，提示急性淋巴細(xì)胞白血病。骨髓免疫分型：可測(cè)出一群異常細(xì)胞，約占全部有核細(xì)胞的70.0%，免疫表型為CD34+CD19+CD10+CyCD79a+CD22+CD20+CD38+CD71+CD45dimSSC+～++，提示B-ALL可能。骨髓染色體及融合基因與初診時(shí)相同。骨髓ABL1激酶突變檢測(cè)陰性。腹盆腔CT檢查結(jié)果基本同前。確診為急性B淋巴細(xì)胞白血?。˙-ALL，CML轉(zhuǎn)化）。評(píng)估宮頸腺癌病情平穩(wěn)。治療上再次建議改用第二代TKI，病人因經(jīng)濟(jì)原因未采用，予以IM 600 mg/d+VCP方案化療。因病人血細(xì)胞明顯減低，停用IM。后合并肺部感染，暫?；煟⒂枰钥垢腥局委?，感染控制后，于8月21日加用達(dá)沙替尼（百時(shí)美施貴寶公司，批號(hào)H20110425）50 mg，每天2次治療原發(fā)病。一月后復(fù)查骨髓細(xì)胞學(xué)示：骨髓有核細(xì)胞增生尚活躍，粒紅比值＝4.42。骨髓MRD陰性。外周血BCR/ABL P210轉(zhuǎn)錄指數(shù)為0.058%。

病人確診CML后的治療調(diào)整及疾病轉(zhuǎn)歸情況見表1，IM治療及化療期間病人白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及血小板變化見表2。

表1 病人確診CML后的治療調(diào)整及疾病轉(zhuǎn)歸情況

表2 IM治療及化療期間病人白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及血小板變化

2 討論

CML是骨髓造血干細(xì)胞克隆性增殖形成的惡性腫瘤，以t（9；22）染色體易位為特征，根據(jù)NCCN指南（2015年版）CML-CP一線治療方案為IM 400 mg，每天1次，或尼洛替尼300 mg，每天2次，或達(dá)沙替尼100 mg，每天1次。治療期間若未達(dá)到控制目標(biāo)或出現(xiàn)疾病進(jìn)展，應(yīng)更換TKI種類或增大劑量或行異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)［1］。本病例中病人診斷為CML-CP后，予以IM 400 mg，每天1次治療，但出現(xiàn)3/4級(jí)白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞減少，故減量為300 mg，每天1次治療，1個(gè)月后達(dá)到完全血液學(xué)緩解（complete hematologic response，CHR）。

宮頸癌是常見的婦科腫瘤之一，其治療方案應(yīng)根據(jù)臨床分期、病人年齡、生育要求、全身情況、醫(yī)療技術(shù)水平及設(shè)備條件等綜合考慮，一般采用以手術(shù)和放療為主、化療為輔的綜合治療方案。本病例中病人診斷為宮頸高-中分化黏液腺癌（pT2bN1M0，IB期），具有術(shù)后復(fù)發(fā)高危因素-深肌層浸潤(rùn)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，根據(jù)相關(guān)指南［2］，采用廣泛子宮、雙側(cè)附件及盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)聯(lián)合術(shù)后化療治療。

目前，白血病合并實(shí)體瘤的相關(guān)報(bào)道罕見。據(jù)報(bào)道，CML合并的實(shí)體瘤主要有皮膚鱗狀細(xì)胞癌、胸膜間皮瘤、乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、宮頸癌及膀胱癌等［3-10］，而CML合并宮頸癌的報(bào)道僅有1例。CML與第二實(shí)體瘤發(fā)生之間的關(guān)系尚不明確，推測(cè)可能與病人體內(nèi)多個(gè)異常癌基因的形成和相繼激活，以及免疫功能低下相關(guān)，某些化療藥物如烷化劑等也可能是導(dǎo)致第二腫瘤發(fā)生的促進(jìn)因素［5］。Lucia等［11］的研究發(fā)現(xiàn)，血小板衍生因子（platelet derived growth factor，PDGF）家族在宮頸癌中高表達(dá)，而IM能夠阻斷了PDGFR的磷酸化。在另一項(xiàng)腫瘤藥敏實(shí)驗(yàn)［12］中，用含IM在內(nèi)的8種藥物測(cè)試新分離的16例病人的宮頸癌原代細(xì)胞，15例標(biāo)本中有10例標(biāo)本（66.6%）對(duì)IM敏感，僅次于紫杉醇（93.8%）。該結(jié)果提示IM可能是治療宮頸癌的有效選擇。該病人確診CML后僅短期口服羥基脲，隨后予以IM治療3個(gè)月即出現(xiàn)婦科癥狀確診為宮頸腺癌，因此考慮宮頸癌發(fā)生與CML治療用藥無(wú)關(guān)，但不排除CML進(jìn)一步干擾機(jī)體抗腫瘤免疫機(jī)能，促進(jìn)宮頸癌發(fā)展。

CML合并實(shí)體瘤如何選擇和用藥無(wú)依據(jù)可循，只能根據(jù)病人的個(gè)體情況，病情的輕重緩急，權(quán)衡利弊、綜合分析后決定。趙旸等［7］報(bào)道的1例CML-CP病人，予以格列衛(wèi)治療兩個(gè)月時(shí)診斷出宮頸癌，當(dāng)時(shí)查血常規(guī)為WBC 4.6×109/L，NEUT百分比為0.066，Hb 115 g/L，PLT 535×109/L，考慮能夠耐受手術(shù)，立即予以手術(shù)治療，術(shù)前1 d停用格列衛(wèi)，術(shù)后病人同樣出現(xiàn)了血小板進(jìn)行性降低（最低至18×109/L），但復(fù)查骨穿排除了CML急變，隨后予以對(duì)癥支持治療，其長(zhǎng)期預(yù)后如何未做相關(guān)報(bào)道。本研究中，病人初診CMLCP及IM治療3個(gè)月后診斷宮頸腺癌，具有深肌層浸潤(rùn)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移兩個(gè)術(shù)后復(fù)發(fā)高危因素，此時(shí)病人CML獲得CHR，宮頸癌是影響其長(zhǎng)期生存的重要疾病，故果斷優(yōu)先治療宮頸癌。并且考慮到病人口服IM時(shí)骨髓抑制作用明顯，會(huì)影響宮頸癌的手術(shù)治療及化療，故予以停用IM，為宮頸癌的治療保駕護(hù)航。

本病例另一特點(diǎn)是CML短期內(nèi)發(fā)生急淋變。在TKI問世之前，CML-CP病人進(jìn)展至加速期或者急變期的中位時(shí)間約5年，而在接受IM治療的前2年疾病進(jìn)展的發(fā)生率極低［13］。CML疾病進(jìn)展機(jī)制尚未明確，可能與以下因素相關(guān)：（1）基因及染色體異常［13］，主要包括額外的染色體、基因缺失、基因嵌入和（或）點(diǎn)突變［14-16］，而常見的點(diǎn)突變有P53、CDKN2A/B、RUNX1以及IKZF1［17-21］；（2）BCR/ABL激酶區(qū)TKI耐藥性突變：當(dāng)發(fā)生BCR/ABL激酶區(qū)TKI耐藥性突變時(shí)，CML細(xì)胞的激酶活性、底物的利用能力、增殖能力和集落形成能力增強(qiáng)，可能導(dǎo)致CML的進(jìn)展［22-23］；（3）基因的不穩(wěn)定性［24］。本病例中CML急淋變時(shí)復(fù)查骨髓染色體及融合基因與初診時(shí)相同，未檢測(cè)到BCR/ABL激酶區(qū)發(fā)生突變，因此疾病進(jìn)展與遺傳學(xué)及分子學(xué)異常無(wú)關(guān)。然而該病人CML急淋變發(fā)生于宮頸腺癌診斷與治療后4個(gè)月，那么，宮頸腺癌的發(fā)生與治療與CML的進(jìn)展是否相關(guān)呢？有報(bào)道表明，紫杉醇及鉑類藥物可導(dǎo)致治療相關(guān)性白血病發(fā)生［25-26］，但尚無(wú)相關(guān)研究表明兩者可促進(jìn)CML進(jìn)展，也無(wú)研究表明宮頸癌的發(fā)生與CML進(jìn)展相關(guān)。因此，該病人CML短期內(nèi)迅速進(jìn)展的原因仍需進(jìn)一步探究。

如前所述，CML在發(fā)生疾病進(jìn)展時(shí)，應(yīng)更換TKI種類或增大劑量或行異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)。達(dá)沙替尼為第二代TKIs，能夠與ABL激酶結(jié)構(gòu)域的活性及非活性構(gòu)象結(jié)合，抑制未突變的BCR-ABL的活性是IM的325倍［27］，還可有效抑制除T315I突變外的IM不耐受的野生型和BCR-ABL突變細(xì)胞株的增殖和活性［28］。Talpaz等［29］的臨床試驗(yàn)中，CML-AP、CML-BP以及Ph+急性淋巴細(xì)胞白血病病人口服達(dá)沙替尼1個(gè)月，CHR率為70%，主要遺傳學(xué)緩解率為25%，其中，82%病人在隨訪中（中位隨訪時(shí)間為5個(gè)月）治療反應(yīng)得以維持。達(dá)沙替尼主要的非血液學(xué)毒性為胃腸道不適及肺部損傷，如胸腔積液［30］。而對(duì)于進(jìn)展期病人，3～4級(jí)血液學(xué)不良反應(yīng)常見，可高達(dá)80%左右，但是可通過(guò)中斷治療、藥物減量及相關(guān)支持治療控制［31］。本病例中病人確診B-ALL（CML轉(zhuǎn)化）時(shí)，復(fù)查腹盆腔CT示宮頸癌病情平穩(wěn)，而BP-CML生存期短，預(yù)后差，故此時(shí)應(yīng)以BP-CML治療為主。考慮到病人合并宮頸癌，而環(huán)磷酰胺亦對(duì)宮頸癌有一定的姑息作用，故選用IM+VCP方案化療。后病人口服達(dá)沙替尼治療1個(gè)月達(dá)到主要分子學(xué)緩解，而無(wú)明顯不良反應(yīng)，療效尚可，且可耐受。

綜上所述，對(duì)該例病人我們根據(jù)病情變化，對(duì)進(jìn)展快、可能危險(xiǎn)度更高的惡性腫瘤果斷予以優(yōu)先治療，并在用藥時(shí)盡可能兩者兼顧，避免沖突，獲得了較為滿意的效果。當(dāng)病人在CML-CP期發(fā)現(xiàn)宮頸癌時(shí)，為確保能夠及時(shí)、順利地對(duì)宮頸癌進(jìn)行合理治療，手術(shù)前后和放化療期間短暫停用TM，當(dāng)確認(rèn)病人轉(zhuǎn)為ALL之后，又緊急調(diào)整用藥，以控制B-ALL為主要目標(biāo)，最終兩者都得到了及時(shí)控制。