方慧子，陶千山，張家奎，李陳芃，李迎偉，阮燕潔，翟志敏

作者單位：安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院血液科、生物醫(yī)療研究中心、安徽醫(yī)科大學血液病研究中心，安徽 合肥 230601

慢性粒細胞白血病（chronic myeloid leukemia，CML）為造血干細胞增殖性腫瘤，以9號染色體長臂上ABL原癌基因與22號染色體長臂的斷裂點簇集區(qū)（breakpoint cluster region，BCR）易位（t（9；22）為特征，起病緩慢，可分為慢性期（chronic phase，CP）、加速期（accelerated phase，AP）以及急變期（blastic phase，BP）。目前分子靶向藥物—酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）為CML首選治療藥物。宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤，治療方案應根據臨床分期、病人年齡、生育要求、全身情況等綜合考慮，一般采用以手術和放療為主、化療為輔的綜合治療。

關于慢性粒細胞白血病合并宮頸癌的病例報道罕見，而兩者合并時如何治療更是經驗甚少，目前無明確治療原則和方案可遵循，在此將1例CML合并宮頸腺癌病人的診治情況進行系統(tǒng)分析，并查閱相關文獻對照討論，旨在為CML合并第二實體瘤時的治療方案和用藥選擇提供借鑒。

1 臨床資料

1.1第一階段診斷和治療女，42歲，系“腹脹1周”首次在安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院血液科就診（2015年12月23日），無發(fā)熱、乏力、腹痛等其他不適。入院時體征：脾大（Ⅰ線3 cm，Ⅱ線5.6 cm），邊緣光滑，質韌，無觸痛，余無明顯陽性體征。入院時血常規(guī)示：白細胞（WBC）215.4×109/L，中性粒細胞（NEUT）百分比0.866，嗜酸性粒細胞（EO）百分比0.065，嗜堿性粒細胞（BA）百分比0.087，血紅蛋白（Hb）96 g/L，血小板（PLT）229×109/L，腹部B超提示脾大（肋下36 mm）。骨髓細胞學慢粒骨髓象：原始細胞比例2.5%，粒系增生明顯活躍，NAP積分偏低，骨髓細胞染色體：46，XX，t（9；22）（q34；q11）。BCR-ABL融合基因：P210陽性，P190陰性，P230陰性。外周血BCR/ABL P210基因定量檢測轉錄本為90%。診斷為CML（CP，Sokal 0.59，Hasford 49.06，低危組）。

確診后立即予以羥基脲降低白細胞及水化、堿化等處理。10 d后血常規(guī)示：WBC9.71×109/L，NEUT 6.50×109/L，Hb 81 g/L，PLT 169×109/L，開始予以伊馬替尼（IM，格列衛(wèi)，諾華制藥公司，批號H20150112）400 mg/d靶向治療。IM治療4 d后復查血常規(guī)示：WBC 1.58×109/L，NEUT 0.60×109/L，Hb 70 g/L，PLT 207×109/L，病人出現(xiàn)3/4級白細胞及中性粒細胞減低，無發(fā)熱等感染癥狀，停用IM，予以重組人粒細胞刺激因子治療。兩周后血象恢復，IM減量為300 mg/d。1月后查血常規(guī)示：WBC 4.08×109/L，NEUT 2.31×109/L，Hb 110 g/L，PLT 231×109/L。繼續(xù)IM 300 mg/d治療。

1.2第二階段診斷和治療病人在確診CML及接受IM治療后3個月，因白帶增多伴異味行陰道鏡活檢等檢查，診斷為宮頸惡性腫瘤（高-中分化黏液腺癌，pT2bN1M0，IB期）。經婦科會診后決定于全麻下行腹腔鏡廣泛子宮、雙側附件及盆腔淋巴結切除術（2016年3月7日）。術前血常規(guī)示：WBC 4.16×109/L，NEUT 2.57×109/L，Hb 112g/L，PLT 111×109/L，停用IM。術后一天復查血常規(guī)示：WBC 4.91×109/L，NEUT 4.53×109/L，Hb 77 g/L，PLT 55×109/L，病人血小板明顯降低，并出現(xiàn)高熱，繼續(xù)停用IM。術后1個月予以紫杉醇+卡鉑方案化療。術后2個月腹盆腔CT示：腹膜后多發(fā)中小淋巴結；雙側髂血管旁可疑腫大淋巴結；雙側腹股溝區(qū)多發(fā)大小不等淋巴結。再次予以紫杉醇+卡鉑方案化療，期間多次復查血常規(guī)示血小板3/4級減低，予以升血小板膠囊、IL-11等對癥治療，建議病人口服達沙替尼治療CML，復查骨穿檢查排除CML進展，但病人拒絕。

1.3第三階段診斷和治療病人在確診CML7個月、宮頸癌4個月后（2016年7月18日）因雙下肢反復出現(xiàn)瘀點瘀斑6 d入院，查血常規(guī)示：WBC 36.23×109/L，NEUT百分比0.152，LY百分比0.587，MO百分比0.223，Hb 106 g/L，PLT 13×109/L。骨髓細胞學示：原始細胞約占有核細胞的78%，提示急性淋巴細胞白血病。骨髓免疫分型：可測出一群異常細胞，約占全部有核細胞的70.0%，免疫表型為CD34+CD19+CD10+CyCD79a+CD22+CD20+CD38+CD71+CD45dimSSC+～++，提示B-ALL可能。骨髓染色體及融合基因與初診時相同。骨髓ABL1激酶突變檢測陰性。腹盆腔CT檢查結果基本同前。確診為急性B淋巴細胞白血?。˙-ALL，CML轉化）。評估宮頸腺癌病情平穩(wěn)。治療上再次建議改用第二代TKI，病人因經濟原因未采用，予以IM 600 mg/d+VCP方案化療。因病人血細胞明顯減低，停用IM。后合并肺部感染，暫?；?，并予以抗感染治療，感染控制后，于8月21日加用達沙替尼（百時美施貴寶公司，批號H20110425）50 mg，每天2次治療原發(fā)病。一月后復查骨髓細胞學示：骨髓有核細胞增生尚活躍，粒紅比值＝4.42。骨髓MRD陰性。外周血BCR/ABL P210轉錄指數(shù)為0.058%。

病人確診CML后的治療調整及疾病轉歸情況見表1，IM治療及化療期間病人白細胞、中性粒細胞及血小板變化見表2。

表1 病人確診CML后的治療調整及疾病轉歸情況

表2 IM治療及化療期間病人白細胞、中性粒細胞及血小板變化

2 討論

CML是骨髓造血干細胞克隆性增殖形成的惡性腫瘤，以t（9；22）染色體易位為特征，根據NCCN指南（2015年版）CML-CP一線治療方案為IM 400 mg，每天1次，或尼洛替尼300 mg，每天2次，或達沙替尼100 mg，每天1次。治療期間若未達到控制目標或出現(xiàn)疾病進展，應更換TKI種類或增大劑量或行異基因造血干細胞移植術［1］。本病例中病人診斷為CML-CP后，予以IM 400 mg，每天1次治療，但出現(xiàn)3/4級白細胞及中性粒細胞減少，故減量為300 mg，每天1次治療，1個月后達到完全血液學緩解（complete hematologic response，CHR）。

宮頸癌是常見的婦科腫瘤之一，其治療方案應根據臨床分期、病人年齡、生育要求、全身情況、醫(yī)療技術水平及設備條件等綜合考慮，一般采用以手術和放療為主、化療為輔的綜合治療方案。本病例中病人診斷為宮頸高-中分化黏液腺癌（pT2bN1M0，IB期），具有術后復發(fā)高危因素-深肌層浸潤及淋巴結轉移，根據相關指南［2］，采用廣泛子宮、雙側附件及盆腔淋巴結切除術聯(lián)合術后化療治療。

目前，白血病合并實體瘤的相關報道罕見。據報道，CML合并的實體瘤主要有皮膚鱗狀細胞癌、胸膜間皮瘤、乳腺癌、肺癌、結腸癌、宮頸癌及膀胱癌等［3-10］，而CML合并宮頸癌的報道僅有1例。CML與第二實體瘤發(fā)生之間的關系尚不明確，推測可能與病人體內多個異常癌基因的形成和相繼激活，以及免疫功能低下相關，某些化療藥物如烷化劑等也可能是導致第二腫瘤發(fā)生的促進因素［5］。Lucia等［11］的研究發(fā)現(xiàn)，血小板衍生因子（platelet derived growth factor，PDGF）家族在宮頸癌中高表達，而IM能夠阻斷了PDGFR的磷酸化。在另一項腫瘤藥敏實驗［12］中，用含IM在內的8種藥物測試新分離的16例病人的宮頸癌原代細胞，15例標本中有10例標本（66.6%）對IM敏感，僅次于紫杉醇（93.8%）。該結果提示IM可能是治療宮頸癌的有效選擇。該病人確診CML后僅短期口服羥基脲，隨后予以IM治療3個月即出現(xiàn)婦科癥狀確診為宮頸腺癌，因此考慮宮頸癌發(fā)生與CML治療用藥無關，但不排除CML進一步干擾機體抗腫瘤免疫機能，促進宮頸癌發(fā)展。

CML合并實體瘤如何選擇和用藥無依據可循，只能根據病人的個體情況，病情的輕重緩急，權衡利弊、綜合分析后決定。趙旸等［7］報道的1例CML-CP病人，予以格列衛(wèi)治療兩個月時診斷出宮頸癌，當時查血常規(guī)為WBC 4.6×109/L，NEUT百分比為0.066，Hb 115 g/L，PLT 535×109/L，考慮能夠耐受手術，立即予以手術治療，術前1 d停用格列衛(wèi)，術后病人同樣出現(xiàn)了血小板進行性降低（最低至18×109/L），但復查骨穿排除了CML急變，隨后予以對癥支持治療，其長期預后如何未做相關報道。本研究中，病人初診CMLCP及IM治療3個月后診斷宮頸腺癌，具有深肌層浸潤及淋巴結轉移兩個術后復發(fā)高危因素，此時病人CML獲得CHR，宮頸癌是影響其長期生存的重要疾病，故果斷優(yōu)先治療宮頸癌。并且考慮到病人口服IM時骨髓抑制作用明顯，會影響宮頸癌的手術治療及化療，故予以停用IM，為宮頸癌的治療保駕護航。

本病例另一特點是CML短期內發(fā)生急淋變。在TKI問世之前，CML-CP病人進展至加速期或者急變期的中位時間約5年，而在接受IM治療的前2年疾病進展的發(fā)生率極低［13］。CML疾病進展機制尚未明確，可能與以下因素相關：（1）基因及染色體異常［13］，主要包括額外的染色體、基因缺失、基因嵌入和（或）點突變［14-16］，而常見的點突變有P53、CDKN2A/B、RUNX1以及IKZF1［17-21］；（2）BCR/ABL激酶區(qū)TKI耐藥性突變：當發(fā)生BCR/ABL激酶區(qū)TKI耐藥性突變時，CML細胞的激酶活性、底物的利用能力、增殖能力和集落形成能力增強，可能導致CML的進展［22-23］；（3）基因的不穩(wěn)定性［24］。本病例中CML急淋變時復查骨髓染色體及融合基因與初診時相同，未檢測到BCR/ABL激酶區(qū)發(fā)生突變，因此疾病進展與遺傳學及分子學異常無關。然而該病人CML急淋變發(fā)生于宮頸腺癌診斷與治療后4個月，那么，宮頸腺癌的發(fā)生與治療與CML的進展是否相關呢？有報道表明，紫杉醇及鉑類藥物可導致治療相關性白血病發(fā)生［25-26］，但尚無相關研究表明兩者可促進CML進展，也無研究表明宮頸癌的發(fā)生與CML進展相關。因此，該病人CML短期內迅速進展的原因仍需進一步探究。

如前所述，CML在發(fā)生疾病進展時，應更換TKI種類或增大劑量或行異基因造血干細胞移植術。達沙替尼為第二代TKIs，能夠與ABL激酶結構域的活性及非活性構象結合，抑制未突變的BCR-ABL的活性是IM的325倍［27］，還可有效抑制除T315I突變外的IM不耐受的野生型和BCR-ABL突變細胞株的增殖和活性［28］。Talpaz等［29］的臨床試驗中，CML-AP、CML-BP以及Ph+急性淋巴細胞白血病病人口服達沙替尼1個月，CHR率為70%，主要遺傳學緩解率為25%，其中，82%病人在隨訪中（中位隨訪時間為5個月）治療反應得以維持。達沙替尼主要的非血液學毒性為胃腸道不適及肺部損傷，如胸腔積液［30］。而對于進展期病人，3～4級血液學不良反應常見，可高達80%左右，但是可通過中斷治療、藥物減量及相關支持治療控制［31］。本病例中病人確診B-ALL（CML轉化）時，復查腹盆腔CT示宮頸癌病情平穩(wěn)，而BP-CML生存期短，預后差，故此時應以BP-CML治療為主?？紤]到病人合并宮頸癌，而環(huán)磷酰胺亦對宮頸癌有一定的姑息作用，故選用IM+VCP方案化療。后病人口服達沙替尼治療1個月達到主要分子學緩解，而無明顯不良反應，療效尚可，且可耐受。

綜上所述，對該例病人我們根據病情變化，對進展快、可能危險度更高的惡性腫瘤果斷予以優(yōu)先治療，并在用藥時盡可能兩者兼顧，避免沖突，獲得了較為滿意的效果。當病人在CML-CP期發(fā)現(xiàn)宮頸癌時，為確保能夠及時、順利地對宮頸癌進行合理治療，手術前后和放化療期間短暫停用TM，當確認病人轉為ALL之后，又緊急調整用藥，以控制B-ALL為主要目標，最終兩者都得到了及時控制。