方慧子,陶千山,張家奎,李陳芃,李迎偉,阮燕潔,翟志敏
作者單位:安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院血液科、生物醫(yī)療研究中心、安徽醫(yī)科大學血液病研究中心,安徽 合肥 230601
慢性粒細胞白血?。╟hronic myeloid leukemia,CML)為造血干細胞增殖性腫瘤,以9號染色體長臂上ABL原癌基因與22號染色體長臂的斷裂點簇集區(qū)(breakpoint cluster region,BCR)易位(t(9;22)為特征,起病緩慢,可分為慢性期(chronic phase,CP)、加速期(accelerated phase,AP)以及急變期(blastic phase,BP)。目前分子靶向藥物—酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor,TKI)為CML首選治療藥物。宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤,治療方案應根據(jù)臨床分期、病人年齡、生育要求、全身情況等綜合考慮,一般采用以手術和放療為主、化療為輔的綜合治療。
關于慢性粒細胞白血病合并宮頸癌的病例報道罕見,而兩者合并時如何治療更是經(jīng)驗甚少,目前無明確治療原則和方案可遵循,在此將1例CML合并宮頸腺癌病人的診治情況進行系統(tǒng)分析,并查閱相關文獻對照討論,旨在為CML合并第二實體瘤時的治療方案和用藥選擇提供借鑒。
1.1第一階段診斷和治療女,42歲,系“腹脹1周”首次在安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院血液科就診(2015年12月23日),無發(fā)熱、乏力、腹痛等其他不適。入院時體征:脾大(Ⅰ線3 cm,Ⅱ線5.6 cm),邊緣光滑,質韌,無觸痛,余無明顯陽性體征。入院時血常規(guī)示:白細胞(WBC)215.4×109/L,中性粒細胞(NEUT)百分比0.866,嗜酸性粒細胞(EO)百分比0.065,嗜堿性粒細胞(BA)百分比0.087,血紅蛋白(Hb)96 g/L,血小板(PLT)229×109/L,腹部B超提示脾大(肋下36 mm)。骨髓細胞學慢粒骨髓象:原始細胞比例2.5%,粒系增生明顯活躍,NAP積分偏低,骨髓細胞染色體:46,XX,t(9;22)(q34;q11)。BCR-ABL融合基因:P210陽性,P190陰性,P230陰性。外周血BCR/ABL P210基因定量檢測轉錄本為90%。診斷為CML(CP,Sokal 0.59,Hasford 49.06,低危組)。
確診后立即予以羥基脲降低白細胞及水化、堿化等處理。10 d后血常規(guī)示:WBC9.71×109/L,NEUT 6.50×109/L,Hb 81 g/L,PLT 169×109/L,開始予以伊馬替尼(IM,格列衛(wèi),諾華制藥公司,批號H20150112)400 mg/d靶向治療。IM治療4 d后復查血常規(guī)示:WBC 1.58×109/L,NEUT 0.60×109/L,Hb 70 g/L,PLT 207×109/L,病人出現(xiàn)3/4級白細胞及中性粒細胞減低,無發(fā)熱等感染癥狀,停用IM,予以重組人粒細胞刺激因子治療。兩周后血象恢復,IM減量為300 mg/d。1月后查血常規(guī)示:WBC 4.08×109/L,NEUT 2.31×109/L,Hb 110 g/L,PLT 231×109/L。繼續(xù)IM 300 mg/d治療。
1.2第二階段診斷和治療病人在確診CML及接受IM治療后3個月,因白帶增多伴異味行陰道鏡活檢等檢查,診斷為宮頸惡性腫瘤(高-中分化黏液腺癌,pT2bN1M0,IB期)。經(jīng)婦科會診后決定于全麻下行腹腔鏡廣泛子宮、雙側附件及盆腔淋巴結切除術(2016年3月7日)。術前血常規(guī)示:WBC 4.16×109/L,NEUT 2.57×109/L,Hb 112g/L,PLT 111×109/L,停用IM。術后一天復查血常規(guī)示:WBC 4.91×109/L,NEUT 4.53×109/L,Hb 77 g/L,PLT 55×109/L,病人血小板明顯降低,并出現(xiàn)高熱,繼續(xù)停用IM。術后1個月予以紫杉醇+卡鉑方案化療。術后2個月腹盆腔CT示:腹膜后多發(fā)中小淋巴結;雙側髂血管旁可疑腫大淋巴結;雙側腹股溝區(qū)多發(fā)大小不等淋巴結。再次予以紫杉醇+卡鉑方案化療,期間多次復查血常規(guī)示血小板3/4級減低,予以升血小板膠囊、IL-11等對癥治療,建議病人口服達沙替尼治療CML,復查骨穿檢查排除CML進展,但病人拒絕。
1.3第三階段診斷和治療病人在確診CML7個月、宮頸癌4個月后(2016年7月18日)因雙下肢反復出現(xiàn)瘀點瘀斑6 d入院,查血常規(guī)示:WBC 36.23×109/L,NEUT百分比0.152,LY百分比0.587,MO百分比0.223,Hb 106 g/L,PLT 13×109/L。骨髓細胞學示:原始細胞約占有核細胞的78%,提示急性淋巴細胞白血病。骨髓免疫分型:可測出一群異常細胞,約占全部有核細胞的70.0%,免疫表型為CD34+CD19+CD10+CyCD79a+CD22+CD20+CD38+CD71+CD45dimSSC+~++,提示B-ALL可能。骨髓染色體及融合基因與初診時相同。骨髓ABL1激酶突變檢測陰性。腹盆腔CT檢查結果基本同前。確診為急性B淋巴細胞白血?。˙-ALL,CML轉化)。評估宮頸腺癌病情平穩(wěn)。治療上再次建議改用第二代TKI,病人因經(jīng)濟原因未采用,予以IM 600 mg/d+VCP方案化療。因病人血細胞明顯減低,停用IM。后合并肺部感染,暫?;?,并予以抗感染治療,感染控制后,于8月21日加用達沙替尼(百時美施貴寶公司,批號H20110425)50 mg,每天2次治療原發(fā)病。一月后復查骨髓細胞學示:骨髓有核細胞增生尚活躍,粒紅比值=4.42。骨髓MRD陰性。外周血BCR/ABL P210轉錄指數(shù)為0.058%。
病人確診CML后的治療調整及疾病轉歸情況見表1,IM治療及化療期間病人白細胞、中性粒細胞及血小板變化見表2。
表1 病人確診CML后的治療調整及疾病轉歸情況
表2 IM治療及化療期間病人白細胞、中性粒細胞及血小板變化
CML是骨髓造血干細胞克隆性增殖形成的惡性腫瘤,以t(9;22)染色體易位為特征,根據(jù)NCCN指南(2015年版)CML-CP一線治療方案為IM 400 mg,每天1次,或尼洛替尼300 mg,每天2次,或達沙替尼100 mg,每天1次。治療期間若未達到控制目標或出現(xiàn)疾病進展,應更換TKI種類或增大劑量或行異基因造血干細胞移植術[1]。本病例中病人診斷為CML-CP后,予以IM 400 mg,每天1次治療,但出現(xiàn)3/4級白細胞及中性粒細胞減少,故減量為300 mg,每天1次治療,1個月后達到完全血液學緩解(complete hematologic response,CHR)。
宮頸癌是常見的婦科腫瘤之一,其治療方案應根據(jù)臨床分期、病人年齡、生育要求、全身情況、醫(yī)療技術水平及設備條件等綜合考慮,一般采用以手術和放療為主、化療為輔的綜合治療方案。本病例中病人診斷為宮頸高-中分化黏液腺癌(pT2bN1M0,IB期),具有術后復發(fā)高危因素-深肌層浸潤及淋巴結轉移,根據(jù)相關指南[2],采用廣泛子宮、雙側附件及盆腔淋巴結切除術聯(lián)合術后化療治療。
目前,白血病合并實體瘤的相關報道罕見。據(jù)報道,CML合并的實體瘤主要有皮膚鱗狀細胞癌、胸膜間皮瘤、乳腺癌、肺癌、結腸癌、宮頸癌及膀胱癌等[3-10],而CML合并宮頸癌的報道僅有1例。CML與第二實體瘤發(fā)生之間的關系尚不明確,推測可能與病人體內多個異常癌基因的形成和相繼激活,以及免疫功能低下相關,某些化療藥物如烷化劑等也可能是導致第二腫瘤發(fā)生的促進因素[5]。Lucia等[11]的研究發(fā)現(xiàn),血小板衍生因子(platelet derived growth factor,PDGF)家族在宮頸癌中高表達,而IM能夠阻斷了PDGFR的磷酸化。在另一項腫瘤藥敏實驗[12]中,用含IM在內的8種藥物測試新分離的16例病人的宮頸癌原代細胞,15例標本中有10例標本(66.6%)對IM敏感,僅次于紫杉醇(93.8%)。該結果提示IM可能是治療宮頸癌的有效選擇。該病人確診CML后僅短期口服羥基脲,隨后予以IM治療3個月即出現(xiàn)婦科癥狀確診為宮頸腺癌,因此考慮宮頸癌發(fā)生與CML治療用藥無關,但不排除CML進一步干擾機體抗腫瘤免疫機能,促進宮頸癌發(fā)展。
CML合并實體瘤如何選擇和用藥無依據(jù)可循,只能根據(jù)病人的個體情況,病情的輕重緩急,權衡利弊、綜合分析后決定。趙旸等[7]報道的1例CML-CP病人,予以格列衛(wèi)治療兩個月時診斷出宮頸癌,當時查血常規(guī)為WBC 4.6×109/L,NEUT百分比為0.066,Hb 115 g/L,PLT 535×109/L,考慮能夠耐受手術,立即予以手術治療,術前1 d停用格列衛(wèi),術后病人同樣出現(xiàn)了血小板進行性降低(最低至18×109/L),但復查骨穿排除了CML急變,隨后予以對癥支持治療,其長期預后如何未做相關報道。本研究中,病人初診CMLCP及IM治療3個月后診斷宮頸腺癌,具有深肌層浸潤及淋巴結轉移兩個術后復發(fā)高危因素,此時病人CML獲得CHR,宮頸癌是影響其長期生存的重要疾病,故果斷優(yōu)先治療宮頸癌。并且考慮到病人口服IM時骨髓抑制作用明顯,會影響宮頸癌的手術治療及化療,故予以停用IM,為宮頸癌的治療保駕護航。
本病例另一特點是CML短期內發(fā)生急淋變。在TKI問世之前,CML-CP病人進展至加速期或者急變期的中位時間約5年,而在接受IM治療的前2年疾病進展的發(fā)生率極低[13]。CML疾病進展機制尚未明確,可能與以下因素相關:(1)基因及染色體異常[13],主要包括額外的染色體、基因缺失、基因嵌入和(或)點突變[14-16],而常見的點突變有P53、CDKN2A/B、RUNX1以及IKZF1[17-21];(2)BCR/ABL激酶區(qū)TKI耐藥性突變:當發(fā)生BCR/ABL激酶區(qū)TKI耐藥性突變時,CML細胞的激酶活性、底物的利用能力、增殖能力和集落形成能力增強,可能導致CML的進展[22-23];(3)基因的不穩(wěn)定性[24]。本病例中CML急淋變時復查骨髓染色體及融合基因與初診時相同,未檢測到BCR/ABL激酶區(qū)發(fā)生突變,因此疾病進展與遺傳學及分子學異常無關。然而該病人CML急淋變發(fā)生于宮頸腺癌診斷與治療后4個月,那么,宮頸腺癌的發(fā)生與治療與CML的進展是否相關呢?有報道表明,紫杉醇及鉑類藥物可導致治療相關性白血病發(fā)生[25-26],但尚無相關研究表明兩者可促進CML進展,也無研究表明宮頸癌的發(fā)生與CML進展相關。因此,該病人CML短期內迅速進展的原因仍需進一步探究。
如前所述,CML在發(fā)生疾病進展時,應更換TKI種類或增大劑量或行異基因造血干細胞移植術。達沙替尼為第二代TKIs,能夠與ABL激酶結構域的活性及非活性構象結合,抑制未突變的BCR-ABL的活性是IM的325倍[27],還可有效抑制除T315I突變外的IM不耐受的野生型和BCR-ABL突變細胞株的增殖和活性[28]。Talpaz等[29]的臨床試驗中,CML-AP、CML-BP以及Ph+急性淋巴細胞白血病病人口服達沙替尼1個月,CHR率為70%,主要遺傳學緩解率為25%,其中,82%病人在隨訪中(中位隨訪時間為5個月)治療反應得以維持。達沙替尼主要的非血液學毒性為胃腸道不適及肺部損傷,如胸腔積液[30]。而對于進展期病人,3~4級血液學不良反應常見,可高達80%左右,但是可通過中斷治療、藥物減量及相關支持治療控制[31]。本病例中病人確診B-ALL(CML轉化)時,復查腹盆腔CT示宮頸癌病情平穩(wěn),而BP-CML生存期短,預后差,故此時應以BP-CML治療為主??紤]到病人合并宮頸癌,而環(huán)磷酰胺亦對宮頸癌有一定的姑息作用,故選用IM+VCP方案化療。后病人口服達沙替尼治療1個月達到主要分子學緩解,而無明顯不良反應,療效尚可,且可耐受。
綜上所述,對該例病人我們根據(jù)病情變化,對進展快、可能危險度更高的惡性腫瘤果斷予以優(yōu)先治療,并在用藥時盡可能兩者兼顧,避免沖突,獲得了較為滿意的效果。當病人在CML-CP期發(fā)現(xiàn)宮頸癌時,為確保能夠及時、順利地對宮頸癌進行合理治療,手術前后和放化療期間短暫停用TM,當確認病人轉為ALL之后,又緊急調整用藥,以控制B-ALL為主要目標,最終兩者都得到了及時控制。