王振，徐通達(dá)，李東野

作者單位：徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，江蘇 徐州 221000

隨著社會老齡化及不健康生活方式的流行，心血管?。╟ardiovascular disease，CVD）已成為我國城鄉(xiāng)居民疾病死亡的首位病因，占居民疾病死亡病因構(gòu)成40%以上［1］，高于腫瘤及其他疾病。且目前心血管病的發(fā)病率和病死率總體仍呈現(xiàn)持續(xù)上升趨勢，心血管病“拐點(diǎn)”仍未到來，心血管疾病的防治任務(wù)仍然艱巨。經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)（percutaneous coronary intervention，PCI）的出現(xiàn)，極大提高了冠心?。╟oronary heart disease，CHD）病人的治療手段，減輕了病人的痛苦，改善了預(yù)后。但裸支架（bare-metal stent，BMS）時代的PCI術(shù)后支架內(nèi)再狹窄（instent restenosis，ISR）發(fā)生率高達(dá) 16%～44%，成為PCI術(shù)面臨的嚴(yán)重障礙［2-3］。盡管目前廣泛應(yīng)用的第二代藥物洗脫支架（drug-eluting stent，DES）已使ISR明顯減少，但支架內(nèi)再狹窄率仍有3%～20%［3］。相比于非糖尿病病人，糖尿病（DM）病人術(shù)后支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率增高2～4倍［4］。而DM病人PCI術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的相關(guān)預(yù)測因子尚不明確。本研究旨在研究DM病人PCI術(shù)后發(fā)生ISR的相關(guān)危險因素并探尋預(yù)測因素。

1 資料與方法

1.1一般資料收集2016年1月至2018年5月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院明確診斷冠心病行PCI術(shù)置入DES的糖尿病病人的臨床資料，其中128例為PCI術(shù)出院后6～36個月內(nèi)再次入院行冠狀動脈造影術(shù)病人，將此128例病人納入研究，根據(jù)是否發(fā)生ISR分為再狹窄（ISR）組23例和非再狹窄（non-ISR）組105例。糖尿病的診斷依據(jù)：中國2型糖尿病防治指南（2017年版）的診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］。ISR的診斷標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)冠狀動脈造影證實(shí)支架置入段及支架近、遠(yuǎn)端各5mm節(jié)段內(nèi)管腔直徑狹窄≥50%［6］。本研究符合2013年修訂的《赫爾辛基宣言》相關(guān)要求，病人或其近親屬知情同意。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn)活動性出血；凝血功能障礙；病人復(fù)查冠脈造影前接受了冠狀動脈旁路移植術(shù)（coronary artery bypass graft，CABG）；急慢性感染性疾?。粣盒阅[瘤；免疫系統(tǒng)疾??；腦血管意外；嚴(yán)重肝腎功能異常者；隨訪造影等重要信息不全。

1.3研究方法收集入選的128例病人的一般信息、造影特征、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及藥物治療方案，包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、血壓、吸煙，病變血管數(shù)、支架數(shù)量、支架最小管腔直徑及長度，總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、脂蛋白α［Lp（α）］、凝血酶原時間（PT）、D二聚體（DDi）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、白細(xì)胞計數(shù)（WBC）、中性粒淋巴細(xì)胞（NE）、淋巴細(xì)胞（LY）、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比率（NLR）、血小板計數(shù)（PLT）、血小板分布寬度（PDW）、紅細(xì)胞分布寬度（RDW）、血紅蛋白（Hb）、肌酐（Cr）、尿酸（UA）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST），藥物（阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛、他汀類藥物、β受體阻滯劑等）。單因素分析比較ISR組與非ISR組的一般信息、造影特征、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及藥物治療方案；對單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）的指標(biāo)，按四分位法進(jìn)行單因素組內(nèi)比較，分析每個指標(biāo)不同水平時是否差異有統(tǒng)計學(xué)意義。以單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）的指標(biāo)為自變量，以ISR為因變量，進(jìn)行二元logistic逐步回歸分析，研究支架內(nèi)再狹窄的獨(dú)立危險因素。運(yùn)用logistic回歸方程評價回歸分析得到的相關(guān)自變量的預(yù)測價值。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件，計量資料服從正態(tài)分布以±s表示；計數(shù)資料采用例數(shù)和百分比表示。計量資料的組間差異比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計數(shù)資料的組間差異比較采用χ2檢驗(yàn)。以單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）的指標(biāo)為自變量，以ISR為因變量，采用二分類logistic逐步回歸分析法進(jìn)行多因素分析并評價相關(guān)自變量的預(yù)測價值，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1ISR組與non-ISR組病人臨床特征比較兩組病人在年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、血壓、病變血管數(shù)、置入支架的數(shù)目、直徑、長度、PLT、NE、LY、NLR、Hb、RDW、PDW、ALT、AST、UA、Cr、TC、TG、HDL-L、Lp（a）及藥物治療等方面的比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。與non-ISR組比較，ISR組的WBC、LDL-C、DDi、HbA1c水平顯著增高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.2不同WBC、LDL-C、DDi、HbA1c水平時ISR發(fā)生率的比較按WBC、LDL-C、DDi、HbA1c水平高低（四分位法）分為四組，比較各組間支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率，與低四分位數(shù)水平的病人比較，LDLC、DDi、HbA1c高四分位數(shù)水平病人的支架內(nèi)再狹窄率均增高（P＜0.05）。見表2。

2.3影響ISR危險因素logistic回歸分析選擇表1單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的WBC、LDL-C、DDi、HbA1c等計量資料為自變量，以ISR為因變量，進(jìn)行二元Logistic逐步回歸分析。見表3。

由表3可見，WBC、LDL-C、HbA1c及DDi進(jìn)入回歸方程后，其中HbA1c（OR＝3.854，95%CI1.849-8.032）、LDL-C（OR＝2.502，95%CI1.123-5.575）是支架內(nèi)再狹窄的獨(dú)立危險因素。

2.4冠心病合并糖尿病病人PCI術(shù)后ISR的預(yù)測因素分析從表3可知，進(jìn)入logistic回歸方程的自變量是LDL-C與HbA1c，見表4。

表1 冠心病合并糖尿病行PCI術(shù)后6～36個月內(nèi)再次入院行冠狀動脈造影術(shù)128例ISR組與non-ISR組臨床特征比較

表2 不同WBC、LDL-C、DDi、HbA1c水平時支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率的比較/例（%）

表3 ISR危險因素Logistic回歸分析

表4 進(jìn)入logistic回歸方程的ISR相關(guān)自變量

以 x1代表自變量“LDL-C”，x2代表自變量“HbA1c”，即logistic回歸方程為：logitP＝-15.761+0.974x1+1.447x2。LDL-C每增加1 mmol/L，ISR發(fā)病的比數(shù)比例為2.648；HbA1c每增加1%，ISR發(fā)病的比數(shù)比例為4.249。

本研究的23例ISR中，用此logistic回歸方程預(yù)測有12例發(fā)生ISR，正確率為52.2%（12/23）；在105例non-ISR中，用logistic回歸方程預(yù)測有101例為non-ISR，正確率為96.2%（101/105）；總的正確率為88.3%（113/128）。

3 討論

過去30余年我國糖尿病患病率迅速增加，目前我國成年人的糖尿病患病率已達(dá)10.9%以上［7］。糖尿病的代謝紊亂不僅造成大、中血管的動脈粥樣硬化，也會引起微血管病變，因此，合并糖尿病的冠心病病人，常呈現(xiàn)為多支血管、單根血管多處且較嚴(yán)重的冠狀動脈病變，具有更差的預(yù)后及更高的死亡率［8］。目前已有研究表明，PCI術(shù)后支架內(nèi)再狹窄多發(fā)生于PCI術(shù)后6個月內(nèi)，主要的病理生理包括內(nèi)皮損傷、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞增殖和動脈壁重構(gòu)等多個過程［9］。PCI術(shù)中球囊擴(kuò)張及支架于冠脈內(nèi)釋放后造成的壓力性創(chuàng)傷和血管內(nèi)皮損傷，導(dǎo)致局部炎癥因子趨化聚集、新生內(nèi)膜組織和平滑肌細(xì)胞增生旺盛、冠狀動脈血管重塑等一系列反應(yīng)。冠心病合并糖尿病病人ISR的具體危險因素尚不明確，因此研究該亞組病人PCI術(shù)后支架內(nèi)再狹窄相關(guān)因素具有重要的臨床價值。

近期一項(xiàng)研究表明，約有67.1%的中國糖尿病病人合并血脂異常［10］。血脂異常與胰島素抵抗密切相關(guān)，脂肪組織胰島素抵抗可使胰島素介導(dǎo)的抗脂解效應(yīng)降低，脂蛋白脂酶活性低下，引發(fā)高脂血癥。而高脂血癥又是明確的加重冠狀動脈粥樣硬化的危險因素［11］。國內(nèi)外血脂異常防治指南均推薦把LDL-C作為冠心病危險性的評估指標(biāo)，并將LDL-C作為血脂調(diào)控的首要干預(yù)靶點(diǎn)［12］。目前支架內(nèi)再狹窄公認(rèn)的病理生理機(jī)制之一是平滑肌細(xì)胞（Smooth muscle cell，SMC）增殖。支架的應(yīng)用破壞了冠狀動脈內(nèi)皮細(xì)胞層，這種不可避免的內(nèi)皮損傷導(dǎo)致血小板活化和聚集，然后白細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤到損傷部位。血小板和炎癥細(xì)胞分泌生長因子、趨化因子和細(xì)胞因子，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞吞噬清除細(xì)胞碎片，誘導(dǎo)靜止的血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和修復(fù)損傷。Kazemian等［13］的研究發(fā)現(xiàn)，低密度LDL和Lp（a）可促進(jìn)平滑肌細(xì)胞（SMC）增殖，和支架內(nèi)再狹窄相關(guān)。Kotani等［14］發(fā)現(xiàn)丙二醛修飾的低密度脂蛋白（MDA-LDL）可作為糖尿病冠心病病人未來心臟事件的有效預(yù)測因素。Cai等［15］發(fā)現(xiàn)當(dāng)LDL-C≥1.8 mmol/L時，病人中長期隨訪的主要心血管不良事件（MACE）發(fā)生率明顯增加。本研究與前述研究結(jié)果一致，也得出了LDL-C是支架內(nèi)再狹窄的獨(dú)立危險因素（OR＝2.502，95%CI1.123-5.575），對ISR有較好的診斷價值。這可能意味著以LDL-C為代表的脂代謝異?？赡軈⑴c冠心病合并糖尿病PCI術(shù)ISR的發(fā)生與發(fā)展過程。糖尿病PCI術(shù)后病人均為ASCVD極高危人群，強(qiáng)化他汀類藥物降脂治療、降低LDL-C水平能夠減少新生內(nèi)膜增殖的進(jìn)程，目前建議血脂調(diào)控目標(biāo)為將LDL-C控制在1.8 mmol/L以下。

HbA1c的濃度與平均血糖呈正相關(guān)，其在總血紅蛋白中所占的比例能反映取血前8-12周的平均血糖水平，已成為判斷糖尿病控制的金標(biāo)準(zhǔn)。糖尿病病人的胰島素抵抗及慢性高血糖等代謝紊亂可影響血管內(nèi)皮代謝并造成血液高凝傾向，且糖尿病病人PCI術(shù)后血管內(nèi)膜更易發(fā)生夾層或撕裂，激發(fā)炎癥反應(yīng)、血小板凝聚黏附和平滑肌細(xì)胞向內(nèi)膜遷移、增殖，增加支架內(nèi)再狹窄的風(fēng)險。Chen等［16］發(fā)現(xiàn)對于非糖尿病急性心肌梗死病人，高水平的HbA1c比低水平的HbA1c發(fā)生MACE的風(fēng)險高3.8倍。一項(xiàng)納入2 825例冠心病PCI術(shù)病人的研究發(fā)現(xiàn)相較于中等水平的HbA1c，過高或過低的HbA1c水平均可導(dǎo)致MACE及靶血管重塑（target lesion revascularization，TLR）風(fēng)險增加，即U-型相關(guān)［17］。本研究通過logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)HbA1c是ISR的獨(dú)立危險因素（OR＝3.854，95%CI1.849-8.032），利用logistic回歸方程發(fā)現(xiàn)HbA1c對ISR風(fēng)險預(yù)測能力較好。但本研究中對HbA1c四分位單因素分析中并未發(fā)現(xiàn)前述的U型相關(guān)性，可能由于樣本量有限，以致于不足以反映出更細(xì)致差異所致，關(guān)于此仍需大規(guī)模多中心的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步探討。

綜上所述，糖尿病病人PCI術(shù)后發(fā)生支架內(nèi)狹窄是多重因素綜合作用的結(jié)果。臨床醫(yī)師應(yīng)加強(qiáng)對HbA1c及LDL-C等指標(biāo)的監(jiān)測，積極規(guī)范、有效的調(diào)控血糖、血脂，降低病人PCI術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的風(fēng)險。