伍廣偉，劉禮敬，王孟杰，許能文，李瑤宣，趙毅蘭，周禮圓，吳旭斌

作者單位：廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院，a心血管內(nèi)科，b神經(jīng)內(nèi)科，cB超科，廣西壯族自治區(qū) 南寧 530021

偏頭痛是一種慢性原發(fā)性頭痛，是神經(jīng)內(nèi)科常見(jiàn)疾病，其發(fā)病機(jī)制可能與三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)導(dǎo)致的神經(jīng)源性和化學(xué)炎癥反應(yīng)有關(guān)［1］，臨床上男性多見(jiàn)，中青年期達(dá)到發(fā)病高峰［2］。近年來(lái)的研究表明，卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）是出現(xiàn)偏頭痛癥狀的重要影響因素［3］，針對(duì)此類病人，國(guó)內(nèi)外部分研究證實(shí)，PFO封堵術(shù)是治療PFO合并偏頭痛病人的一種治療方法，但其機(jī)制、療效、安全性尚有較多爭(zhēng)議［4-5］。本研究對(duì)在廣西地區(qū)9家醫(yī)院47例卵圓孔未閉合并偏頭痛病人進(jìn)行PFO封堵治療，評(píng)估觀察PFO介入封堵治療PFO合并不同類型偏頭痛的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2013年1月至2016年1月在廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院、南寧市第一人民醫(yī)院、河池市人民醫(yī)院、貴港市人民醫(yī)院、梧州市人民醫(yī)院、桂林市人民醫(yī)院、賀州市人民醫(yī)院、平果縣人民醫(yī)院、賓陽(yáng)縣人民醫(yī)院9家醫(yī)院收治的PFO合并偏頭痛病人47例為研究對(duì)象。47例病人中，男性23例，女性34例，年齡范圍為19～70歲，年齡（48.47±13.77）歲，15例為PFO合并單純偏頭痛，19例為PFO合并先兆偏頭痛，13例為PFO合并無(wú)先兆偏頭痛。根據(jù)病人不同的偏頭痛類型，將其分為A組（單純偏頭痛組）、B組（先兆偏頭痛組）、C組（無(wú)先兆偏頭痛組）。三組病例均經(jīng)頭顱CT或MRI檢查除外腦血管疾病及顱內(nèi)占位性病變。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)：偏頭痛診斷均符合2016年版中國(guó)偏頭痛診斷治療指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］；排除除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并心、腦血管、糖尿病等慢性疾病史，并可能由此引發(fā)的頭痛；（2）合并肺、心、甲狀腺、血液系統(tǒng)慢性炎癥性疾?。唬?）妊娠、哺乳期婦女；（4）有介入治療禁忌；（5）對(duì)抗血小板聚集及抗凝藥物阿司匹林、華法林等過(guò)敏者。本研究均獲得病人或近親屬的同意，簽署知情同意書(shū)。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.3觀察指標(biāo)觀察記錄病人封堵術(shù)前及術(shù)后6個(gè)月頭痛的癥狀、程度、發(fā)作頻率等臨床變化情況，收集病人術(shù)前術(shù)后頭痛影響測(cè)定-6（HIT-6）評(píng)分，經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖（contrast transthoracic echocardiography，c-TTE）、經(jīng)顱多譜勒超聲發(fā)泡試驗(yàn)（contrast transcranial doppler ultrasonography，c-TCD）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、血漿一氧化氮（NO）水平及血液流變學(xué)指標(biāo)血漿黏度（PV）、紅細(xì)胞比容（Hct）的變化情況資料。所有研究對(duì)象于清晨空腹取靜脈血15 mL。經(jīng)我院LBY-N6B型血液流變學(xué)分析儀檢測(cè)PV、Hct，貝克曼AU5811全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)CRP；檢測(cè)NO采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)方法檢測(cè)，檢測(cè)試劑盒由北京福瑞生物技術(shù)有限公司提供，按試劑盒說(shuō)明書(shū)檢測(cè)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量數(shù)據(jù)資料以±s表示，計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示。各組間PFO封堵治療前后頭痛、炎癥及血液流變學(xué)指標(biāo)指標(biāo)的多時(shí)點(diǎn)觀測(cè)資料采用兩因素重復(fù)測(cè)量方差分析。治療前后顱底動(dòng)脈血流速度異常率比較采用χ2檢驗(yàn)。術(shù)后不同時(shí)間病人RLS分流量的比較采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1PFO治療后三組病人頭痛、炎癥及血液流變學(xué)指標(biāo)比較不同組別的病人行PFO封堵治療后，HIT-6評(píng)分、CRP、血漿NO、PV、Hct較術(shù)前逐漸降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。整體分析及兩兩比較結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 PFO合并偏頭痛病人47例PFO封堵治療前后頭痛、炎癥及血液流變學(xué)指標(biāo)指標(biāo)比較/±s

表1 PFO合并偏頭痛病人47例PFO封堵治療前后頭痛、炎癥及血液流變學(xué)指標(biāo)指標(biāo)比較/±s

注：與術(shù)前比較aP＜0.05；與術(shù)后1個(gè)月比較 bP＜0.05；與術(shù)后3個(gè)月比較 cP＜0.05；HIT-6評(píng)分：頭痛影響測(cè)定-6評(píng)分，CRP：C反應(yīng)蛋白；NO：血漿一氧化氮；PV：血漿黏度；Hct：紅細(xì)胞比容

組別A組B組C組球檢驗(yàn)時(shí)間時(shí)間×組別組別組間兩兩比較P值例數(shù)15 19 13 χ2值P值F值P值F值P值F值P值A(chǔ)比B A比C B比C時(shí)間術(shù)前術(shù)后1個(gè)月術(shù)后3個(gè)月術(shù)后6個(gè)月術(shù)前術(shù)后1個(gè)月術(shù)后3個(gè)月術(shù)后6個(gè)月術(shù)前術(shù)后1個(gè)月術(shù)后3個(gè)月術(shù)后6個(gè)月HIT-6評(píng)分/分67.90±3.93 56.18±3.15a 49.47±3.20ab 44.29±3.64ac 69.82±3.42 56.64±2.36a 50.77±1.25ab 42.16±3.48ac 67.02±2.92 54.88±3.02a 48.24±3.18ab 43.92±3.64ac 11.680 0.039 1 753.302 0.000 8.301 0.000 7.592 0.002 0.111 0.032 0.000 CRP/（μmol/L）3.90±0.23 2.07±0.44a 1.07±0.20ab 0.89±0.55ac 3.71±0.50 1.78±0.43a 0.93±0.64ab 0.76±0.38ac 3.72±0.92 2.76±0.36a 1.26±0.38ab 0.82±0.47ac 9.297 0.098 1 544.739 0.000 17.274 0.000 16.199 0.000 0.000 0.180 0.000 NO/（μmol/L）44.92±4.49 38.49±3.62a 36.78±4.02a 33.08±3.44ac 46.38±3.81 40.47±3.67a 35.34±4.05ab 32.69±3.84a 43.92±4.94 38.79±3.82a 36.32±3.64ab 33.58±3.37ac 13.755 0.017 281.563 0.000 5.263 0.000 7.571 0.002 0.001 0.505 0.008 PV/（mPa·s）2.38±0.63 2.19±0.61 1.88±0.54a 1.28±0.43ac 2.46±0.76 2.35±0.58 1.99±0.69ab 1.31±0.63ac 2.35±0.58 2.18±0.47 1.74±0.56ab 1.46±0.43ac 196.154 0.000 5.538 0.001 1.621 0.147 0.583 0.563 0.444 0.303 0.720 Hct/%0.51±0.28 0.50±0.26 0.43±0.34a 0.33±0.48ac 0.54±0.20 0.49±0.35 0.39±0.32a 0.34±0.37ac 0.54±0.31 0.50±0.38 0.47±0.38a 0.35±0.26c 6.246 0.283 16.064 0.000 2.210 0.046 1.998 0.149 0.832 0.076 0.094

2.2PFO治療前后血流速度異常結(jié)果比較47例病人術(shù)前術(shù)后多譜勒超聲檢測(cè)大腦前、中、后動(dòng)脈、椎動(dòng)脈及基底動(dòng)脈血流速度異常率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 PFO合并偏頭痛病人47例PFO封堵治療前后顱底動(dòng)脈血流速度異常率比較/例（%）

2.3PFO治療后右向左分流（right-to-leftshunt，RLS）分流量結(jié)果比較47例病人術(shù)前cTCD檢測(cè)均有Ⅱ級(jí)及以上右向左分流，其中Ⅱ級(jí)以上43例；術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月隨訪復(fù)查cTCD提示Ⅱ級(jí)以上右向左分流逐漸減少，術(shù)后6個(gè)月后復(fù)查cTCD提示均轉(zhuǎn)為Ⅱ級(jí)以下右向左分流，其中Ⅰ級(jí)為43例，Ⅱ級(jí)為4例。見(jiàn)表3。

表3 PFO合并偏頭痛病人47例PFO封堵術(shù)前及術(shù)后1、3、6個(gè)月cTCD試驗(yàn)結(jié)果

3 討論

目前越來(lái)越多的研究表明，PFO與偏頭痛的發(fā)病密切相關(guān)，其機(jī)制目前尚未完全明確，認(rèn)為可能與微血栓形成、血管活性物質(zhì)分布異常、血管神經(jīng)等因素有關(guān)［6-8］。臨床上采用PFO封堵介入治療PFO合并偏頭痛病人，已取得一定臨床效果，但其治療機(jī)制尚未完全明確，仍需更多的臨床和基礎(chǔ)研究為PFO封堵治療提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

目前國(guó)內(nèi)外研究認(rèn)為三叉神經(jīng)血管反射引起的神經(jīng)源性炎癥是偏頭痛發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，多個(gè)研究證實(shí)，CRP、NO等大量的急性炎癥因子釋放入血與偏頭痛密切相關(guān)，推測(cè)可能與三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)激活釋放降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）導(dǎo)致的無(wú)菌性炎癥有關(guān)［9］。本研究病人PFO封堵介入治療后，CRP、NO較前有逐漸下降，提示PFO封堵介入治療后血流動(dòng)力學(xué)改變?cè)谝欢ǔ潭壬细纳屏巳嫔窠?jīng)血管刺激，減少CGRP釋放。

偏頭痛病人多伴有血流動(dòng)力學(xué)異常，表現(xiàn)為血黏度增高及血小板聚集，部分病人可觀察到顱底血管動(dòng)力學(xué)改變。聚集的血小板釋放出5-羥色胺、組胺、花生四烯酸等物質(zhì)，花生四烯酸代謝物血栓素又可促進(jìn)血小板聚集從而誘發(fā)顱內(nèi)外血管的張力改變，誘發(fā)偏頭痛發(fā)作［10］。本研究未觀察到病人PFO術(shù)后顱底動(dòng)脈血流速度有明顯改變，檢測(cè)血漿黏度、紅細(xì)胞比容PFO封堵介入治療后出現(xiàn)了較為明顯的改善，推測(cè)PFO封堵介入治療后微血栓形成減少有關(guān)，因PFO術(shù)后有服用阿司匹林抗血小板聚集藥物，可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生一定影響，其機(jī)制待進(jìn)一步研究證實(shí)。

本研究47例PFO病人行PFO封堵術(shù)后1個(gè)月偏頭痛癥狀均有明顯改善，術(shù)后3～6個(gè)月的HIT-6評(píng)分逐步下降，提示PFO介入封堵治療可明顯緩解偏頭痛病人的癥狀，且隨著時(shí)間推移而進(jìn)一步緩解。說(shuō)明介入封堵治療PFO相關(guān)性偏頭痛具有顯著的療效。

封堵術(shù)的安全性及有效性觀察中，47例病人封堵術(shù)后持續(xù)觀察1個(gè)月、3個(gè)月及6個(gè)月，經(jīng)cTCD發(fā)泡試驗(yàn)提示有殘余分流分別為23例、7例、4例（Ⅱ級(jí)及以上殘余分流率分別為48.9%、14.9%、8.5%），提示術(shù)后殘余分流隨著時(shí)間推移可能逐漸減少甚至完全消失。在本研究中，術(shù)后6個(gè)月仍有Ⅱ級(jí)及以上殘余分流的4例病人術(shù)前檢查均為RLSⅣ級(jí)病人，所有病人經(jīng)介入治療后，頭痛癥狀已明顯緩解。這說(shuō)明盡管術(shù)后仍存在少量殘余分流，因減少了右向左分流量，也可以獲得較好的療效，這與國(guó)內(nèi)外多個(gè)學(xué)者的臨床研究一致［11-16］。

綜上所述，介入封堵術(shù)治療PFO合并偏頭痛病人，能顯著緩解頭痛癥狀及再發(fā)，同時(shí)觀察到偏頭痛相關(guān)炎癥指標(biāo)及血流動(dòng)力學(xué)改變，是種安全、有效的治療方案。由于本研究觀察例數(shù)較少，隨訪時(shí)間較短，PFO封堵術(shù)治療偏頭痛的長(zhǎng)期療效有待于進(jìn)一步隨訪觀察，也有待于國(guó)內(nèi)外更多臨床病例研究以提供更充分的依據(jù)。