楊國建 孫福成

100730 北京醫(yī)院心內科 國家老年醫(yī)學中心

中國心血管病患病率處于持續(xù)上升階段，依據以往調查，推算目前中國冠心病現(xiàn)患人數1 100萬[1]，占用著大量的醫(yī)療資源。經導管冠狀動脈造影(catheter-based invasive coronary angiography，CCA)是目前診斷冠心病的金標準，但憑借目測評估的冠狀動脈狹窄程度并不能完全代表心肌缺血的嚴重程度，而且有研究證實穩(wěn)定型冠心病患者單純以解剖狹窄程度作為血運重建指征是不能改善預后的[2]。血流儲備分數(fractional flow reserve，F(xiàn)FR)是一項從生理功能方面評估冠狀動脈狹窄嚴重程度的技術，它在CCA檢查中通過測量最大血流(充血)時狹窄病變遠端的壓力(導絲壓力)和近端的壓力(主動脈壓力)，并計算壓力比，得出結果為通過病變的血流比例，即為FFR數值，正常值為1，目前認為<0.8提示病變可引起心肌缺血[3]。將FFR和冠狀動脈解剖狹窄程度結合起來綜合評估，可以改善預后并能減少不必要的血運重建[4]。

但是，CCA畢竟是一項有創(chuàng)檢查，有一定的手術并發(fā)癥風險[5]，在這方面無創(chuàng)檢查技術則有一定的優(yōu)勢。冠狀動脈CT血管造影(coronary computed tomography angiography，CCTA)已成為一種重要的冠心病無創(chuàng)診斷方法，在低中?；颊咧猩踔量梢蕴娲\斷性CCA[6]。CCTA在冠心病診斷方面有很高的敏感性和陰性預測價值[7]，但其特異性和陽性預測價值相對較低，尤其是在中度狹窄或臨界病變中[8-10]。

那么，有沒有一種既沒有創(chuàng)傷又能把解剖狹窄和功能狹窄綜合評估的技術手段呢？CT-FFR技術應運而生，它利用CCTA提供的血管狹窄程度等數據信息模擬計算出各病變的FFR數值，從解剖和功能兩個方面綜合評估冠狀動脈狹窄程度[11-12]，同時又是無創(chuàng)手段，有很好的應用前景，并于2014年11月26日得到美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準。本文將對CT-FFR技術做一綜述。

1 CT-FFR的原理

目前，CT-FFR主要有兩種計算方法：計算流體動力學(computational fluid dynamics，CFD)和人工智能機器深度學習(artificial intelligence deep machine learning)。

1.1 CFD方法

首先通過整理CCTA測得的各支血管的正常及病變部分的管腔橫截面積等數據，建立一個三維的冠狀動脈血管樹模型[11]。之前的生物模型研究證實，物體的質量和它的解剖及生理是直接相關的[13]，另外Choy等[14]的研究證實冠狀動脈血流和心肌質量是成比例的，而心肌質量可通過CCTA測得的數據計算得到[11]。因此，冠狀動脈的血流和阻力可利用血管樹模型中血管直徑及對應心肌質量等數據計算出來。利用同樣的計算方法，最大血流(充血)狀態(tài)時的血流、阻力、壓力等數據也可得到。在CCA中測量FFR時，最大血流狀態(tài)是通過靜脈或冠狀動脈注射腺苷來獲得的[3]，而在CT-FFR中只能通過模擬計算。之前的大量有創(chuàng)FFR研究證實，注射腺苷后冠狀動脈微循環(huán)阻力會下降[15]。利用這些數據中的微循環(huán)阻力下降的規(guī)律可以模擬計算出冠狀動脈血管樹模型中最大血流狀態(tài)時的流速、壓力等[11]。這種血流計算方法雖然聽起來挺簡單，實際上是非常復雜的數學模型和方程，需要測量數百萬個數據，所以對計算機性能要求很高，所需時間也較長，這也是限制其臨床應用的最主要因素。HeartFlow是目前唯一獲FDA認證的CFD模型軟件。

1.2 人工智能機器深度學習計算方法

近年隨著大數據和人工智能技術的興起，深度學習的人工智能程序將計算速度和計算機精度進一步提高。首先，人工智能利用多層神經網絡等技術對已有的冠狀動脈解剖和對應的血流動力學數據庫進行深度學習和訓練，提取與血流動力學相關的必要的形態(tài)特征，掌握冠狀動脈血管樹的形態(tài)特征和對應血流動力學參數之間的聯(lián)系和規(guī)律。學習和訓練完成后，輸入CCTA測得的解剖形態(tài)數據，人工智能就可以很快地推算出相應的血流動力學參數，得到FFR數值[16]。這種方法不需實時計算，所以用時較短，對計算機性能要求也比較低，臨床可行性高。目前有多家公司正在研發(fā)這種計算方法的軟件，包括德國西門子公司的cFFR軟件(cFFR，version2.0-3.0)[17]和中國科亞醫(yī)療公司的深脈分數(DEEPVESSEL FFR)[18]等，北京安貞醫(yī)院周玉杰團隊的單中心研究結果顯示，DEEPVESSEL FFR軟件診斷心肌缺血的準確度為89.2%、敏感度為94%、特異度為84%，陽性預測值87%、陰性預測值92%，而每位患者的平均計算時間僅需(120±13)s，大大提高了工作效率[18]。與HeartFlow軟件相比，這類新的人工智能深度學習軟件對心肌缺血診斷的準確性相似，但明顯縮短了計算時間，具有更高的臨床可行性，但還需更多的臨床試驗去證實。

2 CT-FFR的早期相關研究

最早的關于CT-FFR的較大規(guī)模的3個多中心前瞻性研究均是使用HeartFlow軟件，結果都證實了CT-FFR的診斷價值及與有創(chuàng)FFR的良好相關性，為HeartFlow軟件通過FDA認證提供了重要依據。

2.1 DISCOVER-FLOW研究[19]

該研究共入組了103例CCTA發(fā)現(xiàn)至少一支血管狹窄>50%的患者，先進行有創(chuàng)冠狀動脈造影并按照常規(guī)流程對某處病變進行FFR測量，然后對同一病變進行CT-FFR測量，過程是雙盲的，最后分析兩者之間的相關性。結果顯示，在評價單支血管時，CT-FFR相對FFR的準確度、敏感度和特異度分別為84.3%、87.9%和82.2%，而評估單個患者時，其相對準確度、敏感度和特異度分別為87.4%、92.6%和81.6%。而且CT-FFR與有創(chuàng)FFR具有良好的相關性，其Spearman秩相關系數為0.717，Pearson相關系數為0.678(均為P<0.0001)。

2.2 DeFACTO研究[20]

該研究入組了252例可疑或確診的冠心病患者，均完成了CCA和CCTA檢查。在CCA中對狹窄程度為30%～90%的病變進行FFR測量，然后對同一病變進行CT-FFR測量，過程也是雙盲的。規(guī)定FFR和CT-FFR都以≤0.8為陽性標準。以患者為分析對象時，CT-FFR的相對敏感度、特異度和準確度分別為90%、54%和73%，雖然沒有達到預設的主要終點，但結果顯示CT-FFR對缺血病變的綜合診斷能力較單純CCTA有明顯提高：敏感度90%比84%、特異度54%比42%、準確度73%比64%。而在中度狹窄(30%～70%)的亞組分析中，CT-FFR和單純CCTA的診斷準確度分別為71%和57%，提升程度更加明顯。這個結果再次證實了CT-FFR的診斷價值。

2.3 NXT研究[21]

該研究入組了251例懷疑冠心病的患者，先行CCTA，后做CCA，其中100例之后入組的患者要求CCTA在直徑≥2 mm的血管中至少有一處狹窄30%～90%的病變，對同一病變由不同試驗室分別測定CT-FFR和有創(chuàng)FFR。FFR和CT-FFR還是以≤0.8為陽性標準。以患者為分析對象，CT-FFR的相對敏感度、特異度、陰性預測值和陽性預測值分別為86%、79%、93%和65%，診斷準確度為81%。而以血管為分析對象，CT-FFR的相對敏感度、特異度、陰性預測值和陽性預測值分別為84%、86%、95%和61%，診斷準確度為86%。與DeFACTO研究的結果類似，CT-FFR比單純CCTA對心肌缺血病變的各項診斷能力都有所提高，其中最具代表性的一項數據是CT-FFR正確識別出了68%的單純CCTA假陽性結果，即CCTA提示為重度狹窄的患者中，68%的患者CT-FFR測量值≥0.8，最終有創(chuàng)FFR測量值也是≥0.8。應用到臨床中可以有效減少不必要的有創(chuàng)冠狀動脈造影，節(jié)約大量資源(表1、2)。

3 CT-FFR的臨床應用前景

3.1 臨床應用中的優(yōu)勢

目前來看，CT-FFR最適用于低中?；颊叩墓谛牟≡u估：對可疑冠心病先行CCTA，然后測定狹窄>30%病變的CT-FFR，根據CT-FFR值決定是否進一步行有創(chuàng)冠狀動脈造影。圖1為推薦的CT-FFR臨床工作流程。如前所述，CT-FFR較單純CCTA特異性提高，降低了假陽性率，避免了不必要的有創(chuàng)冠狀動脈造影。

表1 以血管為分析對象時的研究結果對比(%)

表2 以患者為分析對象時的研究結果對比(%)

圖1 CT-FFR的臨床工作流程

2015年公布的PLATFORM研究是為了驗證在穩(wěn)定型胸痛患者中CT-FFR指導的診斷流程與傳統(tǒng)冠心病診斷流程相比是否能減少不必要的有創(chuàng)冠狀動脈造影[22]。在11個中心共入組584例可疑冠心病患者，其中CT-FFR組297例，傳統(tǒng)流程組(對照組)287例。CT-FFR組患者均進行CCTA檢查，如有狹窄>30%病變予測定CT-FFR，CT-FFR數值<0.8則行有創(chuàng)冠狀動脈造影檢查。而對照組則按照傳統(tǒng)習慣直接行有創(chuàng)冠狀動脈造影或先行無創(chuàng)檢查(包括單純CCTA、負荷試驗等)再決定是否行有創(chuàng)冠狀動脈造影。結果顯示，對照組行有創(chuàng)冠狀動脈造影檢查的患者中有73%未見明顯狹窄，而CT-FFR組相應的比例僅有12%。另外，在90 d和1年隨訪時，根據CT-FFR結果取消有創(chuàng)冠狀動脈造影的患者中未發(fā)生不良臨床事件(包括死亡、心肌梗死、血運重建等)[22-23]。該研究證實了CT-FFR的臨床可行性和安全性。Norgaard等[24]組織的一項單中心觀察研究也得出了相似的結論。另外，Hlatky等[25]對PLATFORM研究的數據中生活質量評分和醫(yī)療資源花費進一步分析發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，CT-FFR組改善了患者生活質量并大大降低了醫(yī)療資源花費，兩組人均花費分別為7 343美元和10 734美元。

ADVANCE注冊研究[26]是2018年新發(fā)表的一項真實世界的多中心前瞻性研究，共入組了2015—2017年來自歐洲、北美和日本38家醫(yī)療機構的5 083例可疑穩(wěn)定型冠心病患者，均進行了CCTA檢查并至少有一處狹窄>30%。研究人員先根據CCTA結果給每位患者制定一項初步診療方案，包括進一步檢查(主要指有創(chuàng)冠狀動脈造影)、藥物治療、介入治療或冠狀動脈移植術，隨后進行CT-FFR檢測，再結合CCTA和CT-FFR的結果對診療方案進行調整。結果顯示，結合了CT-FFR結果后66.9%的患者改變了診療方案，其中初步建議進一步檢查(主要指有創(chuàng)冠狀動脈造影)的患者中有70%未行有創(chuàng)冠狀動脈造影，初步建議行介入治療或冠狀動脈移植術的患者中有25%未行有創(chuàng)冠狀動脈造影，而且最終有創(chuàng)冠狀動脈造影結果陰性(沒有血管狹窄>50%)的比例在CT-FFR≤0.8組和CT-FFR>0.8組分別為14.4%和43.8%，CT-FFR≤0.8組行有創(chuàng)冠狀動脈造影的患者中72.3%均進行了血運重建，表明CT-FFR可明顯減少不必要的有創(chuàng)冠狀動脈造影。在90 d隨訪時，CT-FFR>0.8的1 592例患者中無1例發(fā)生死亡、心肌梗死或緊急血運重建，表明CT-FFR>0.8與良好的短期預后相關。上述真實世界研究結果再次證實了CT-FFR的臨床可行性和安全性。

3.2 臨床應用中的限制

CT-FFR的臨床應用也有一些不足和限制。因為CT-FFR計算是基于CCTA圖像數據的，所以檢查過程中患者的移動或呼吸幅度過大、血管彌漫鈣化、先前置入過支架、人工瓣膜、時相選擇不恰當等影響圖像質量的因素也會降低CT-FFR的準確率[27-28]。在DeFACTO、NXT和PLATFORM研究中，有11%～13%的患者CCTA圖像不適合行CT-FFR計算。另外，嚴重肥胖和有心房顫動等心律失常的患者不適合行CT-FFR檢查，即使沒有心律失常，也最好應用β受體阻滯劑把心室率控制在60～65次/min以內[29]。目前，HeartFlow是唯一通過美國FDA認證的軟件，它對計算機性能要求很高，而且計算過程長達8 h，這就只能用于穩(wěn)定型冠心病患者，不適合用于急診胸痛的患者，新的計算方法(人工智能機器深度學習)有希望克服這個問題[30]，但還需更多的研究證實其臨床應用可行性。關于CT-FFR的正常范圍，目前還無統(tǒng)一定論，大多數研究參考了有創(chuàng)FFR，設定≤0.8為異常值，這還需要進一步研究和討論[31]。還有就是花費的問題，目前美國CT-FFR價格約為1 500美元，與單純CCTA相比還是明顯提高的。另外，CT-FFR指導臨床策略的長期預后還需進一步的研究去評價。

4 小結

CCTA是目前臨床上應用廣泛的一種冠心病無創(chuàng)診斷方法，但有一定的假陽性率，導致一些不必要的有創(chuàng)冠狀動脈造影。CT-FFR技術是通過對CCTA圖像數據的進一步處理和計算對缺血做出功能性診斷，多項研究已經證實了其診斷穩(wěn)定型冠心病的準確性及臨床可行性和安全性。但由于圖像質量及計算方法等問題，也有一些不足和限制。隨著人工智能等技術的發(fā)展和更多的循證醫(yī)學證據，相信CT-FFR在未來冠心病診斷等方面會有廣闊的應用前景。

利益沖突：無