鄭紅云 付 珊 李 艷

卵巢癌是女性常見惡性腫瘤之一，其致死率很高，在女性癌癥相關死亡病因中占第四位。因為發(fā)現(xiàn)時大多為晚期，使其成為最常見的致死性婦科癌癥[1]。根據國際癌癥研究署的統(tǒng)計，卵巢癌患者5年存活率為46%，但是如果獲得早期診斷和及時治療，患者存活率可增加到94%[2]。因此，卵巢癌的早期診斷非常重要。如今隨著臨床上血清腫瘤標志物的發(fā)展，越來越多的檢測指標證明與卵巢癌的發(fā)生有關。如甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、糖鏈抗原125(CA125)、糖鏈抗原199(CA199)等已廣泛應用于臨床[3]，但從臨床上得到的數據顯示，在早期診斷卵巢癌方面，CA125或其它腫瘤標志物的特異度并不高[4]。本研究文通過觀察175例卵巢腫瘤患者血清AFP、CEA、CA125、CA199及附睪蛋白4(HE4)五個指標的水平，分析其臨床應用價值。

1 資料與方法

1.1 對象和分組

選取武漢大學人民醫(yī)院2015-01—2018-10收治入院的175例卵巢癌患者臨床資料，依據術后組織病理報告結果證實，將患者分為卵巢癌組和卵巢良性腫瘤組。其中卵巢癌組患者88例，年齡25-80歲，平均53.55歲；卵巢良性腫瘤組患者87例，年齡15-65歲，平均39.74歲。從該院體檢中心選取體檢健康女性41例作為對照組，年齡27-67歲，平均44.68歲。以上病例均排除重要臟器疾病，肝、腎功能檢測均正常，無腫瘤家族史。三組對象年齡差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

1.2 方法

所有對象均清晨采用真空促凝管采集空腹肘靜脈血5ml，靜止15min待血液凝固后分離血清，編號后置于-20℃冰箱保存。采用德國西門子ADVIACENTUAR XP全自動化學發(fā)光免疫分析儀，應用化學發(fā)光雙抗體夾心法檢測血清AFP、CA125、CA199、CEA水平，檢測試劑盒來自Siments公司(批號分別為：041206、015183、052441、040180)。采用羅氏cobas E601免疫分析儀，運用雙抗體夾心法檢測血清HE4水平，檢測試劑盒來自瑞典康乃格公司(批號：37356001)。

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結 果

2.1 各組血清AFP、CA125、CA199、CEA和HE4水平比較

各組AFP、CA125、CA199、CEA、HE4水平差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。與對照組相比，卵巢良性腫瘤組CA125和CA199水平升高(t=-3.051、-2.043，P<0.05或P<0.01)，兩組間AFP、CEA及HE4水平差異無統(tǒng)計學意義(t均<1.125，P>0.05)；卵巢癌組患者血清AFP、CA125、CA199、CEA和HE4水平均顯著升高，差異均有統(tǒng)計學意義(t均>2.132，P<0.05或P<0.01)。與卵巢良性腫瘤組相比，卵巢癌組患者血清AFP、CA125、CA199、CEA、HE4水平均顯著升高(t均>2.951，P<0.01)。見表1。

表1 各組血清AFP、CA125、CA199、CEA和HE4水平比較

注：與對照組比較，1)P<0.05，2)P<0.01；與卵巢良性腫瘤組比較，3)P<0.01

2.2 卵巢癌組患者血清AFP、CA125、CA199、CEA及HE4雙變量相關性分析

卵巢癌組患者血清CA125與HE4水平呈明顯相關性(r=0.237，P<0.05)，其它指標間相關性不明顯(P均>0.05)。見表2。

表2 卵巢癌組患者血清AFP、CA125、CA199、CEA和HE4雙變量相關性(r值/P值)

3 討 論

卵巢是產生卵細胞的雌性生殖器官，卵巢癌在婦科疾病中很常見，是女性生殖器官高發(fā)惡性腫瘤之一，其發(fā)病率僅低于子宮體癌及子宮頸癌[5]。卵巢癌發(fā)病主要見于絕經后女性，少數見于青少年或年輕女性。卵巢癌分為卵巢上皮癌及卵巢惡性生殖細胞腫瘤。后者早期出現(xiàn)腹部包塊、腹脹等表現(xiàn)，但前者不同，其早期無明顯癥狀，70%患者發(fā)病已是晚期[6]。主要出現(xiàn)腹水、腹痛、消瘦、月經期或絕經期陰道出血等癥狀。由于起病隱匿，不易察覺，大多數診斷已到晚期，因此此疾病通常很難治愈。全球每年有大約23萬例卵巢癌新發(fā)病例，死亡人數達15萬，其死亡率遠遠超過其它婦科癌癥[7]，因此卵巢癌的早期診斷很重要。

美國和歐洲的流行病學調查顯示，卵巢癌在普通人群中的發(fā)病率是 40/10 萬，有效的篩查手段須滿足敏感性>75%、特異性>99.6%，才能達到陽性預測值>10%[8]。若能早期診斷卵巢癌，患者存活率可高達90%以上，因此卵巢癌的早期診斷對于疾病的預后有著重大意義，是該疾病的熱門研究方向。隨著腫瘤標志物的發(fā)現(xiàn)與檢測技術的不斷成熟，血清腫瘤標志物檢測在卵巢癌早期診斷、復發(fā)監(jiān)測及療效判斷等方向上的運用十分廣泛。其中部分腫瘤標志物在疾病早期就可出現(xiàn)明顯變化，有些甚至早于臨床癥狀和影像學改變[9]。在過去幾十年中，已經對數百種血清生物標志物進行了檢測分析，包括廣譜的細胞因子、生長因子、粘附分子、蛋白酶、激素、凝血因子、急性期反應物和凋亡因子等，但除了CA125、CA199、CEA、AFP及HE4以外，其它指標并未廣泛應用于臨床中。

CA125是一種可被單克隆抗體OC125結合的糖蛋白，是1981年由Bast等從上皮性卵巢癌抗原中檢測出來的[10]。它屬于IgG1跨膜糖蛋白，位于染色體19p13.2區(qū)域，含有5797個堿基對。因為它來源于胚胎發(fā)育期體腔上皮，在正常卵巢中不存在，被認為是一種診斷卵巢癌的有效指標，已廣泛應用于卵巢癌的早期篩查[11，12]。但是其早期檢出率僅有50%，而在后期的檢出率高達90%—94%。CA125不僅在卵巢癌患者中水平升高，在輸卵管腺癌、子宮內膜癌、宮頸癌及肺癌等患者其水平亦升高。本研究表明，卵巢良性腫瘤組和卵巢癌組患者CA125水平均升高(P<0.01)。表明該指標雖然敏感，但其特異性并不高，不能作為一項單獨指標來診斷卵巢惡性腫瘤，需要與其它特異度高的指標聯(lián)合檢測來提高對卵巢癌的早期診斷水平。

HE4是在人附睪遠端的上皮細胞中發(fā)現(xiàn)，于染色體20q12-13.1上表達，長度約為12kb[13]。有學者發(fā)現(xiàn)HE4在正常卵巢組織不表達或低水平表達，但在93%的漿液型卵巢癌和100%子宮內膜癌中高表達，并在某些肺癌、乳腺癌、轉移型子宮內膜細胞癌和胰腺癌中升高，且在卵巢癌中的表達最高[14]。本研究顯示：卵巢癌組患者HE4水平顯著升高(P<0.01)，與上述研究成果相符。進一步研究表明，卵巢癌組患者CA125與HE4兩指標水平相關 (P<0.05)，提示二者聯(lián)合檢測或可提高對卵巢癌的早期診斷價值。

CA199是一種腫瘤標志物，成分為粘蛋白型的糖類蛋白，主要分布合成于正常胎兒的胃、腸、結腸、子宮內膜等上皮[15]。通常用以胃腸道腫瘤的早期診斷。本研究表明，卵巢癌組患者CA199水平顯著升高(P<0.01)，但與其它腫瘤標志物水平并不具有相關性，因此不能證實CA199與CA125/HE4聯(lián)合檢測具有較好的診斷價值。CEA為癌胚抗原，是由大腸癌組織產生的糖蛋白，它能反映出多種腫瘤的存在，是一種良好的廣譜腫瘤標志物，對多種癌癥的療效判斷、病情發(fā)展、監(jiān)測和預后起著重要的作用[16]。AFP是原發(fā)性肝癌的高特異性和高敏感性的腫瘤標志物，在其它非惡性疾病或生殖細胞腫瘤、卵巢胚胎性腫瘤等疾病中其水平也升高[17]。因此，CEA、AFP也可作為卵巢癌早期診斷的輔助指標。本文結果也證實卵巢癌患者AFP、CEA水平均顯著升高(P<0.01)，但相關性分析顯示這兩個指標與其它相關指標水平均不相關，無法判斷聯(lián)合檢測的效果。

綜上所述，對于卵巢良惡性的鑒別診斷，HE4和CA125都有著良好的應用價值，且二者水平有明顯相關性，推測 CA125與HE4聯(lián)合檢測檢或可提高卵巢癌早期檢出率，后續(xù)研究將對此推斷加以驗證。