祝利民 郭玲建 毛竹君 張琦君 杜旦鋒 沈克平

胃癌是導(dǎo)致死亡的常見惡性腫瘤，全球接近一半的胃癌患者來(lái)自中國(guó)[1-2]。我國(guó)大多數(shù)胃癌患者在確診時(shí)已進(jìn)入中晚期，化療是此階段常見的治療手段。因惡液質(zhì)消耗及反復(fù)化療所引起的疲乏是中晚期胃癌患者的常見癥狀之一。癌因性疲乏(Cancer-related Fatigue,CRF)表現(xiàn)為可能與癌癥或其治療有關(guān)的持續(xù)的主觀疲勞感，與近期活動(dòng)無(wú)關(guān)，休息時(shí)間延長(zhǎng)仍緩解不明顯[3-4]。有報(bào)道稱，約70%的腫瘤患者會(huì)伴有CRF，多發(fā)生在發(fā)病期間或治療后[5]。CRF會(huì)造成精神萎靡、情緒低落，長(zhǎng)期積累，對(duì)患者生活質(zhì)量造成嚴(yán)重困擾?，F(xiàn)代藥物治療多采用胸腺肽、云芝糖肽及香菇多糖等或結(jié)合康復(fù)鍛煉等非藥物治療，但臨床效果欠佳。中晚期胃癌化療常見氣血虧虛、脾胃虛弱、脾腎兩虛，本研究以健脾益腎解毒方聯(lián)合化療治療中晚期胃癌CRF取得良好效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象和分組

選取2014-06—2018-10本院就診且在行化療的ⅢB或Ⅳ期胃癌患者139例，采用隨機(jī)數(shù)字法分為對(duì)照組69例，觀察組70例。研究中對(duì)照組脫落8例(疾病進(jìn)展)，觀察組脫落9例(疾病進(jìn)展)，最終完成研究的觀察組和對(duì)照組患者各61例?；颊呔炇鹬橥鈺Ｋ谢颊呶麽t(yī)診斷參考《中國(guó)常見惡性腫瘤診治規(guī)范》[6]; 中醫(yī)診斷參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》辨證為脾腎虧虛證[7]; 經(jīng)第十次國(guó)際疾病分類修訂會(huì)議(ICD-10CRF) 診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為癌因性疲乏。兩組患者年齡、性別、病程、腫瘤分期無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組治療前基本資料比較

1.2 病例納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1) 年齡18-70歲， TNM分期為ⅢB或Ⅳ期胃癌患者；(2)中醫(yī)辨證為脾腎虧虛證；(3)無(wú)手術(shù)指征或術(shù)后有復(fù)發(fā)或者可行手術(shù)但拒絕的患者；(4)體力狀況評(píng)分(ECOG)<3 分[8]；(5)預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3個(gè)月。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)同時(shí)在使用其它化療藥物或靶向藥物、免疫制劑、放療者；(2)消化道出血及嚴(yán)重高血糖、嚴(yán)重心腦血管及呼吸系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重肝腎異常、精神、神經(jīng)或造血系統(tǒng)障礙者；(3)化療后出現(xiàn)骨髓抑制者；(4)因主客觀原因不能正常服藥者；(5)預(yù)計(jì)生存時(shí)間<3個(gè)月；(6)二重及以上原發(fā)癌患者；(7)嚴(yán)重感染者、孕婦或哺乳期婦女者；(8)本文方案所涉及藥物過(guò)敏者；(9)不能按期完成本研究者。

1.3 治療方法

對(duì)照組給予奧沙利鉑、亞葉酸鈣聯(lián)合5-氟尿嘧啶(FOLFOX4)方案化療:奧沙利鉑(OXA，江蘇恒瑞藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20000337，規(guī)格:50mg/支)85mg/m2加入250-500ml的5%葡萄糖溶液中，靜脈滴注2h，第1天。亞葉酸鈣(CF，江蘇恒瑞藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H32022391，規(guī)格:100mg/支)200mg/m2, 加入250ml的0.9%NaCl中，靜脈滴注2h，第1-2天。5-氟尿嘧啶(5-Fu，南通精華制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32022246，規(guī)格:10ml:0.25g/支)400mg/m2加入100ml 0.9%NaCl中靜脈推注，然后采用微量泵按 600mg/m2持續(xù)泵入，22h泵完，第1- 2天。14天1個(gè)療程，共 4個(gè)療程。

觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加健脾益腎方口服。中藥組方為：太子參30克、黃芪30克、白術(shù)12克、茯苓15克、熟地30克、當(dāng)歸12克、菟絲子12克、枸杞子15克、絞股藍(lán)15克、蒼術(shù)9克、佛手12克、藤梨根30克、白花蛇舌草30克、甘草6克等。以上藥物每日1劑，水煎兩次，共取汁400ml，化療前1日開始每日兩次早晚服用，14天1個(gè)療程，共4個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1CRF評(píng)估：對(duì)照組和觀察組分別于治療前和4個(gè)療程結(jié)束后行Piper疲乏量表[9]進(jìn)行CRF程度的評(píng)估。

1.4.2生活質(zhì)量評(píng)估：對(duì)照組和觀察組分別于治療前和4個(gè)療程結(jié)束后行歐洲癌癥治療與研究組織( EORTC) 的生活質(zhì)量問(wèn)卷(QLQ-C30)[10]評(píng)估。

1.4.3中醫(yī)療效評(píng)估：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]，分別觀察各組治療前后癥狀變化。每項(xiàng)癥狀按無(wú)、輕度、中度、重度四個(gè)等級(jí)分別記為0、2、4、6分，分值越高提示病情越嚴(yán)重。臨床治愈：癥狀體征基本消失，中醫(yī)癥狀積分減分率≥90%。顯效：癥狀體征明顯減輕，70%≤中醫(yī)癥狀積分減分率<90%。有效：癥狀體征有所減輕，30%≤中醫(yī)癥狀積分減分率<70%。無(wú)效：癥狀體征無(wú)明顯改善或加重，中醫(yī)癥狀積分減分率<30%?？傆行?(臨床治愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.4.4免疫指標(biāo)的觀察：對(duì)照組和觀察組分別于治療前一天和4個(gè)療程結(jié)束后第一天采集患者外周血4ml(EDTAK2抗凝劑)，采用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)CD3、CD4、CD8、CD4/CD8及NK細(xì)胞，主要儀器為流式細(xì)胞儀(美國(guó) BD FACSCalibur)，采用流式細(xì)胞6色檢測(cè)試劑(美國(guó)BD公司 批號(hào)：45904)，具體操作步驟參照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。

1.4.5不良反應(yīng)觀察：對(duì)照組和觀察組分別于治療前和4個(gè)療程結(jié)束后檢測(cè)紅細(xì)胞、血紅蛋白、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及谷丙轉(zhuǎn)氨酶、肌酐。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療后中醫(yī)療效比較

對(duì)照組和觀察組治療后總有效率分別為18.03%、88.52%，觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

2.2 兩組治療前后CRF程度比較

治療前兩組患者在行為、情感、感覺、認(rèn)知及整體疲乏度上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后對(duì)照組各項(xiàng)指標(biāo)改善均不明顯，與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組在行為、情感、感覺及整體疲乏度上均有改善(P<0.05)，且優(yōu)于對(duì)照組治療后水平(P<0.05)。見表3。

2.3 兩組治療前后生活質(zhì)量比較

治療前兩組患者在軀體功能、角色功能、情感功能、認(rèn)知功能、社會(huì)功能和總體生活質(zhì)量上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后對(duì)照組各項(xiàng)指標(biāo)改善均不明顯，與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組在軀體功能、情感功能、社會(huì)功能、總體生活質(zhì)量上均較治療前改善(P<0.05)；且優(yōu)于對(duì)照組治療后水平(P<0.05)。見表4。

表2 兩組治療后中醫(yī)療效比較(n，%)

注：與對(duì)照組比較，1)P<0.01

表3 兩組治療前后CRF程度比較均=61)

注：與同組治療前比較，1)P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，2)P<0.05

表4 兩組治療前后QLQ-C30評(píng)分比較均=61)

注：與同組治療前比較，1)P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，2)P<0.05

2.4 兩組治療前后免疫指標(biāo)比較

兩組患者治療前CD3、CD4、CD8、CD4/CD8、NK等指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。對(duì)照組治療后CD3、CD4、CD4/CD8、NK等指標(biāo)均有下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組治療后CD3、CD4、CD8、CD4/CD8、NK等指標(biāo)與治療前無(wú)明顯差異(P>0.05)；且觀察組治療后CD3、CD4、CD4/CD8、NK等指標(biāo)優(yōu)于對(duì)照組治療后水平(P<0.05)。見表5。

表5 兩組治療前后免疫指標(biāo)比較均=61)

注：與同組治療前比較，1)P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，2)P<0.05

2.5 兩組治療前后血常規(guī)有關(guān)指標(biāo)比較

兩組患者治療前紅細(xì)胞、血紅蛋白、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。對(duì)照組治療后紅細(xì)胞、血紅蛋白、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞較治療前均明顯下降(P<0.05)；治療后觀察組白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞較治療前下降(P<0.05)；觀察組治療后紅細(xì)胞、血紅蛋白、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞優(yōu)于對(duì)照組治療后水平(P<0.05)。見表6。

表6 兩組治療前后血常規(guī)比較均=61)

注：與同組治療前比較，1)P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，2)P<0.05

2.6 兩組治療前后肝腎功能比較

兩組患者治療前谷丙轉(zhuǎn)氨酶及肌酐等指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，對(duì)照組治療后谷丙轉(zhuǎn)氨酶較治療前明顯增高(P<0.01)，肌酐與治療前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組谷丙轉(zhuǎn)氨酶、肌酐與治療前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組治療后谷丙轉(zhuǎn)氨酶低于對(duì)照組治療后水平(P<0.01)，肌酐與對(duì)照組治療后水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表7。

表7 兩組治療前后肝腎功能比較

注：與同組治療前比較，1)P<0.01；與對(duì)照組治療后比較，2)P<0.01

3 討 論

中晚期胃癌預(yù)后較差，大多數(shù)患者確診后，往往在不超過(guò)一年的生存期內(nèi)發(fā)生較高概率的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[11]。化療是目前中晚期胃癌的主要治療手段，較為常見的化療方案為FOLFOX4方案，其藥物組成為奧沙利鉑、亞葉酸鈣及5-氟尿嘧啶。臨床發(fā)現(xiàn)經(jīng)多個(gè)療程化療后，較多患者出現(xiàn)不同程度的疲乏、免疫功能減退、骨髓抑制及肝腎功能損傷，嚴(yán)重者甚至導(dǎo)致治療中斷，這對(duì)中晚期胃癌患者預(yù)后非常不利，尋找安全有效的化療聯(lián)合方案成為目前主要研究方向。

CRF在胃癌中的發(fā)生率為91.6%，中晚期患者尤其高發(fā)[12]。近年來(lái)圍繞CRF的研究已經(jīng)成為國(guó)內(nèi)外廣泛關(guān)注的熱點(diǎn)[13-17]。NCCN將CRF分為主觀感受上的軀體疲乏、情感疲乏和認(rèn)知疲乏，客觀表現(xiàn)上的體力與精力降低[18]。中醫(yī)學(xué)上把CRF當(dāng)屬“虛勞”范疇，并以此論治。沈克平等[19]總結(jié)了邱佳信教授治療胃癌“有瘤體必虛，有虛首健脾”學(xué)術(shù)思想，闡釋健脾法貫穿胃癌治療的始終?！独硖撛b》云：“虛癥有六因：有先天之因，有后天之因，有痘疹及病后之因，有外感之因，有境遇之因，有醫(yī)藥之因?！敝型砥谖赴┗熁颊哒龤馓澨?，邪毒留滯，致脾胃損傷，運(yùn)化無(wú)力，生化無(wú)權(quán)，胃體失養(yǎng)，久病入腎，耗傷氣血。臨床實(shí)踐中健脾法體系已然純熟，癌癥患者脾胃失養(yǎng)，土不制水，土虛水侮，癌邪直擊腎水，久之腎水虧虛，導(dǎo)致脾腎一派虛象，故以健脾解毒立法，加以益腎之則。

本文觀察組患者治療后CRF各指標(biāo)改善情況多數(shù)優(yōu)于對(duì)照組，主要是因?yàn)榻∑⒁婺I解毒方以黃芪、太子參健脾胃之氣為君，熟地、當(dāng)歸、菟絲子、枸杞子為臣，以滋水涵木，益精生髓，補(bǔ)益先后天之本，脾胃運(yùn)化水谷精微有賴腎陽(yáng)之溫煦，腎精得水谷精微培育滋養(yǎng)，才能不斷充盈成熟，兩者相輔相成以補(bǔ)益中晚期胃癌臟腑之虧虛，佐以白術(shù)、茯苓、蒼術(shù)、佛手，以理氣健脾燥濕，以防滋膩助濕，脾胃運(yùn)化不利，再佐以絞股藍(lán)、藤梨根、白花蛇舌草以清熱解毒、消腫散結(jié)，甘草為使調(diào)和諸藥。全方共奏清補(bǔ)相兼，滋而不膩，顧護(hù)脾胃，養(yǎng)精生髓，解毒散結(jié)之功。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究結(jié)果顯示，黃芪中的黃芪總苷及黃芪多糖成分可有效調(diào)節(jié)人體免疫功能[20]，方中以太子參代人參，與白術(shù)、茯苓、當(dāng)歸和熟地組成八珍湯，為全方基礎(chǔ)，對(duì)機(jī)體免疫功能具有增強(qiáng)作用[21，22]，并能增強(qiáng)造血功能和介導(dǎo)骨髓細(xì)胞生成[23]；枸杞子、菟絲子有改善骨髓抑制，抗疲勞和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用[24]；蒼術(shù)中含有蒼術(shù)素，可導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯，降低細(xì)胞毒性[25]；佛手中的單糖[26]具有抗腫瘤，提高免疫力的作用；絞股藍(lán)、藤梨根及白花蛇舌草中的活性成分可以通過(guò)調(diào)節(jié)多種途徑激活免疫系統(tǒng)，達(dá)到抗炎、抗增殖和抗遷移的治療作用[27-29]。

本研究證實(shí)健脾益腎解毒方聯(lián)合化療能明顯改善患者CRF癥狀及生活質(zhì)量，中醫(yī)療效確切，同時(shí)能提高患者化療后受到抑制的NK、CD3、CD4、CD4/CD8細(xì)胞因子水平，改善患者免疫狀態(tài)，治療過(guò)程中對(duì)化療引起的骨髓抑制如紅細(xì)胞、血紅蛋白、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞下降有良好改善作用，且對(duì)患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高有一定抑制作用，無(wú)明顯肝腎毒性。因此，針對(duì)中晚期胃癌化療患者結(jié)合健脾益腎解毒中藥治療有益于改善患者CRF、提高患者生活質(zhì)量及免疫功能，為患者開展長(zhǎng)期持續(xù)治療提供了新的思路和方法。