歐政林 李宜雄 紀(jì)連棟 劉國棟 楊杰 柯牧京

1中南大學(xué)湘雅醫(yī)院胰腺膽道外科，長沙 410008；2中南大學(xué)湘雅醫(yī)院超聲影像科，長沙 410008

【提要】 隨著影像學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤(IPMN)的檢出率得到了顯著增加。在過去的20多年里，學(xué)者們通過對以往IPMN病例的總結(jié)分析，對其的認(rèn)知程度也在不斷地深入。到目前為止多個胰腺病學(xué)協(xié)會頒布了不同版本的治療指南，在一定程度上規(guī)范了對該病的治療，但由于該病具惡變潛能，整個病變貫穿了從良性到高度不典型增生、最終發(fā)展為浸潤性癌的整個過程，其自然病史仍未完全了解，有待進(jìn)一步研究。

一、定義及特征

胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN)是指胰腺內(nèi)具有外分泌功能導(dǎo)管的正常上皮組織被具有分泌黏液性、呈乳頭狀生長的腫瘤性組織所替代[1]，該病具有惡變潛能，有可能進(jìn)展為浸潤性癌[2]。IPMN的典型特征是胰腺腫瘤性黏液分泌上皮分泌大量黏液，導(dǎo)致胰腺導(dǎo)管擴(kuò)張或?qū)Ч鼙火ひ禾畛湫纬赡夷[，導(dǎo)管壁部分增厚或形成乳頭狀突起，囊腔與周圍的胰管相通；如病灶累及主胰管，行ERCP檢查可見大量黏液從十二指腸乳頭溢出[1,3]。

二、認(rèn)知過程

1982年，日本的Ohashi等學(xué)者首次報(bào)告了4例胰腺癌，它們與以往的胰腺癌不同，產(chǎn)生大量黏液，同時合并有胰管系統(tǒng)的彌散性擴(kuò)張。該類疾病在隨后的10余年里有相關(guān)的報(bào)道，但是沒有統(tǒng)一的命名，被人們稱為黏蛋白分泌癌、黏液分泌亢進(jìn)性腫瘤、Wirsung導(dǎo)管絨毛狀腺瘤、彌漫性導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀腺癌、導(dǎo)管內(nèi)囊腺瘤、黏液性胰管擴(kuò)張癥和導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤等[4]。 直到1996年，世界衛(wèi)生組織(WHO)將產(chǎn)生黏液的胰腺囊性腫瘤分為兩種不同的疾病，即導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤(intraductal papillary mucinous tumor，IPMT)和黏液性囊性腫瘤(mucinous cystic tumor，MCT)[5]。2000年，WHO將這兩種腫瘤重新命名為了IPMN和黏液性囊腺瘤(mucinous cystic neoplasm, MCN)[6]。

在最開始學(xué)者認(rèn)為能夠產(chǎn)生黏液的胰腺囊性腫瘤是較為罕見的，且具有惡變的潛能，所以在治療上一經(jīng)發(fā)現(xiàn)就行手術(shù)切除[7]。 但隨著影像學(xué)技術(shù)的提高，人們發(fā)現(xiàn)胰腺囊性腫瘤較為常見[8]，2 832名非胰腺疾病的患者在門診接受腹部CT檢查，發(fā)現(xiàn)2.6%的患者患有胰腺囊性疾病[9]； 運(yùn)用磁共振成像技術(shù)(MRI)對2 699名患者進(jìn)行檢查，發(fā)現(xiàn)達(dá)到19.6%的患者患有胰腺囊性疾病[10]，并且發(fā)現(xiàn)該病的檢出率隨著年齡的增大而增加[9-10]；對152名沒有胰腺疾病病史的患者使用磁共振膽管造影(MRCP)檢查后發(fā)現(xiàn)，胰腺囊性病變的患病率達(dá)到了44.7%[11]。在日本學(xué)者進(jìn)行的一項(xiàng)尸體解剖研究報(bào)道中，有300例(300/2 300)標(biāo)本發(fā)現(xiàn)有胰腺囊性病變，而且該疾病檢出率隨著年齡的增高而增加，通過病理學(xué)檢查進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，這些病變中有一半以上是非正常的上皮組織，其中乳頭狀不典型增生的比例達(dá)到了32.8%[12]。隨著對IPMN認(rèn)識的不斷加深，人們發(fā)現(xiàn)并不是所有的IPMN都需手術(shù)治療。Furukawa等[13]通過對12例胰腺黏液分泌亢進(jìn)性腫瘤的手術(shù)標(biāo)本進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)病變位于主胰管或分支胰管，擴(kuò)張的胰管形成囊性病灶。Kobari等[14]回顧了手術(shù)切除的30例IPMT病例后提出了臨床亞型的假說，即IPMT在臨床上可以根據(jù)病變部位分為主胰管亞型和分支胰管亞型。Furukawa等[15]根據(jù)乳頭狀增生組織的組織學(xué)特征及MUC蛋白的免疫組織化學(xué)特征將IPMN分為胃型、腸型、嗜酸細(xì)胞型、胰膽管型?？偨Y(jié)以往的病例發(fā)現(xiàn)，在主胰管型IPMN(MD-IPMN)的標(biāo)本中病理學(xué)結(jié)果為高度不典型增生及浸潤癌的比例高達(dá)61.6%，其中浸潤癌的比例為41.3%，MD-IPMN具有較高的惡變潛能，需手術(shù)切除[16-24]；然而在分支胰管型IPMN(BD-IPMN)標(biāo)本中，高度不典型增生及浸潤癌的比例為31.1%，浸潤性癌占18.5%[25-31]，它的惡性程度比MD-IPMN要低的多，且大多生長緩慢，治療上可以予以非手術(shù)定期復(fù)查[32-33]。

三、治療指南的制定及更新

早先由于對IPMN的不甚了解，對該類疾病的治療僅憑借各自的經(jīng)驗(yàn)，沒有統(tǒng)一、規(guī)范的治療指南。隨著對IPMN疾病研究的深入，對它的治療指南也相繼頒布和更新。

2004年國際胰腺病學(xué)會(International Association of Pancreatology, IAP)在日本仙臺達(dá)成了關(guān)于IPMN的治療共識，并于2006年發(fā)表在《Pancreatology》上，這是第1篇關(guān)于IPMN的治療指南。該指南提出對所有適合手術(shù)的患有MD-IPMN的患者應(yīng)行手術(shù)切除；對于有癥狀的、具有高危特征(壁結(jié)節(jié)、主胰管擴(kuò)張、囊液腫瘤細(xì)胞學(xué)檢查陽性)或病灶>3 cm的BD-IPMN患者應(yīng)采取手術(shù)切除；對于囊腫<3 cm，且無高危特征、無臨床癥狀的BD-IPMN患者可暫不予以手術(shù)治療。如病灶<1 cm則每年復(fù)查，病灶在1～2 cm之間則每隔6～12個月復(fù)查，病灶在2～3 cm之間則每隔3～6個月復(fù)查，復(fù)查期間如出現(xiàn)高危特征或有臨床癥狀、病灶增大明顯的則行手術(shù)切除[34]。

隨著人們對IPMN的進(jìn)一步認(rèn)識，特別是在內(nèi)鏡超聲(EUS)引導(dǎo)下細(xì)針穿刺檢測術(shù)的應(yīng)用普及，IAP于2010年對仙臺指南予以修訂，并于2012年發(fā)表在《Pancreatology》上。本次指南認(rèn)為在MD-IPMN中，主胰管擴(kuò)張≥10 mm應(yīng)視為癌變的高危因素，患者只要能耐受，就應(yīng)手術(shù)切除；主胰管擴(kuò)張?jiān)?～9 mm之間的應(yīng)視為癌變的“擔(dān)憂因素”，首先應(yīng)當(dāng)進(jìn)行評估是否需要手術(shù)(推薦處理措施同BD-IPMN)。同時，對于BD-IPMN的處理對策也做了相應(yīng)的修訂，對于存在高度癌變風(fēng)險(xiǎn)(囊灶位于胰頭部引起梗阻性黃疸、影像學(xué)上囊灶內(nèi)有強(qiáng)化的實(shí)性成分、主胰管擴(kuò)張≥10 mm)或存在令人擔(dān)憂的情況下(胰腺炎表現(xiàn)，囊灶≥3 cm、增厚或強(qiáng)化的囊壁、主胰管擴(kuò)張5～9 mm、非強(qiáng)化壁結(jié)節(jié)、胰管內(nèi)徑的突然改變并有遠(yuǎn)端胰腺萎縮)行EUS檢查表現(xiàn)有明確的壁結(jié)節(jié)、主胰管可疑受累、細(xì)胞學(xué)檢查可疑或證實(shí)惡性腫瘤者則需行手術(shù)切除；同時也不再將病灶是否>3 cm定為手術(shù)切除的硬性指標(biāo)，只是強(qiáng)烈建議在沒有癌變的高危因素或令人擔(dān)憂的因素下，對于<65歲且能夠耐受手術(shù)的患者行手術(shù)切除。關(guān)于對未行手術(shù)病例的隨訪較之前也稍有調(diào)整，如病灶<1 cm則每2～3年復(fù)查CT/MRI；病灶在1～2 cm則每年復(fù)查CT/MRI，持續(xù)兩年，復(fù)查期間如病灶無明顯變化則可延長復(fù)查間期；病灶2～3 cm則3～6個月行EUS檢查，病灶如無變化則可EUS、MRI交替檢查并適當(dāng)延長復(fù)查間期；如病灶>3 cm未行手術(shù)的患者則每隔3～6個月EUS、MRI交替檢查[35]。

2011年10月歐洲胃腸病學(xué)會形成胰腺囊性疾病診療共識，并于2013年發(fā)表在《Digestive and Liver Disease》上。歐洲學(xué)者認(rèn)為MD-IPMN及混合型IPMN都具有高度的惡變潛能，所有患者只要能夠耐受手術(shù)均應(yīng)手術(shù)治療；在對于BD-IPMN的治療上，則將影像學(xué)檢查上表現(xiàn)有壁結(jié)節(jié)、主胰管擴(kuò)張、病灶每年增長速率>2 mm、有臨床癥狀(如典型腹痛、胰腺炎、新發(fā)的糖尿病、黃疸)、血清學(xué)CA19-9檢測值異常視為惡變的風(fēng)險(xiǎn)因素，他們認(rèn)為只要患者能夠耐受手術(shù)且存在任何一種惡變的風(fēng)險(xiǎn)因素均應(yīng)行手術(shù)治療；在沒有惡變風(fēng)險(xiǎn)因素時，他們認(rèn)為病灶的大小與其惡變的能力可能是有關(guān)聯(lián)的，但是目前并沒有嚴(yán)格的界值來判定。在對于該種BD-IPMN的手術(shù)適應(yīng)證把握上，他們認(rèn)為只要病灶大小沒達(dá)到4 cm及以上都可以暫不手術(shù)，定期觀察。在隨訪的問題上，歐洲專家建議行MRI或EUS檢查，第1年里每6個月檢查1次；第2至第5年，每1年檢查1次；5年以后，每隔6個月檢查1次；在隨訪期間如果病灶增大但是仍未達(dá)到切除標(biāo)準(zhǔn)的，則每隔6個月檢查1次[36]。

2015年美國胃腸病學(xué)協(xié)會制定并發(fā)布了關(guān)于無臨床癥狀的胰腺囊性疾病的治療指南。該指南僅包含對影像學(xué)偶然檢查發(fā)現(xiàn)的、無臨床癥狀的BD-IPMN的處理。美國專家認(rèn)為，病變?nèi)绻哂袃蓚€或以上的惡變高危特征(如病灶≥3 cm、主胰管擴(kuò)張、含有實(shí)性成分)，需進(jìn)一步行EUS引導(dǎo)下細(xì)針穿刺檢查；如果病灶<3 cm且影像學(xué)檢查病灶性質(zhì)無實(shí)性成分、胰管無擴(kuò)張，只需在第1年及其后每隔2年行MRI隨訪，病灶大小及病灶性質(zhì)如無改變，只需隨訪5年；如在隨訪過程中病灶出現(xiàn)了明顯的改變(病灶增大≥3 cm、胰管擴(kuò)張、病灶進(jìn)展為有實(shí)性成分)，需再進(jìn)一步行EUS引導(dǎo)下細(xì)針穿刺檢查。就手術(shù)而言，美國的專家相對較為保守，他們認(rèn)為只有在病灶同時具有實(shí)性成分且胰管有擴(kuò)張，和(或)EUS引導(dǎo)下細(xì)針穿刺檢查陽性的情況下，患者才應(yīng)行手術(shù)治療[37]。

中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會胰腺外科學(xué)組也在2015年制定頒布了中國的胰腺囊性疾病的治療指南。其中關(guān)于IPMN的部分，建議因MD-IPMN具有較高的惡變概率，均應(yīng)手術(shù)治療；對于BD-IPMN，他們認(rèn)為腫瘤直徑≤3 cm的情況下可暫時隨訪觀察，但如具有以下惡變的高危因素時則需積極手術(shù)處理：引起相關(guān)臨床癥狀；腫瘤直徑>3 cm；存在壁結(jié)節(jié)；主胰管擴(kuò)張>10 mm；胰液細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)高度異型細(xì)胞；病灶增長速率≥2 mm/年；實(shí)驗(yàn)室檢查CA19-9水平高于正常值。如主胰管擴(kuò)張5～9 mm的患者合并其他危險(xiǎn)因素，根據(jù)情況亦可積極手術(shù)治療。 關(guān)于無惡變高危因素病例的隨訪，專家組建議每12個月檢查1次。對于存在其他嚴(yán)重并發(fā)癥的高危、高齡患者，若僅存在腫瘤直徑>3 cm這一項(xiàng)高危因素，則可暫時予以觀察，但其隨訪頻率則應(yīng)相對增加[38]。

美國胃腸病協(xié)會制定的無癥狀的胰腺囊性疾病治療指南一經(jīng)發(fā)布，其中關(guān)于監(jiān)測、隨訪的問題在胰腺病學(xué)領(lǐng)域引發(fā)了巨大的爭議。2016年國際胰腺學(xué)會在日本仙臺召開了第20屆會議，會議期間與會專家根據(jù)近年來發(fā)表的文獻(xiàn)再次對IPMN的治療策略進(jìn)行了討論，并專門召開就BD-IPMN監(jiān)測隨訪的專題研討會，同時討論了壁結(jié)節(jié)的大小對病灶惡性程度的預(yù)測關(guān)系，最終對2012年發(fā)布的IPMN福岡指南進(jìn)行了修訂，并于2017年發(fā)表在《Pancreatology》上。該版本中專家對于MD-IPMN的治療仍然沿用了福岡指南中的建議。對于BD-IPMN的治療較之前稍微做出了修正：對存在高度癌變風(fēng)險(xiǎn)(囊灶位于胰頭部引起梗阻性黃疸、影像學(xué)上有≥5 mm的強(qiáng)化壁結(jié)節(jié)、主胰管擴(kuò)張≥10 mm)或存在任何一種“令人擔(dān)憂情況”(胰腺炎表現(xiàn)、囊灶≥3 cm、<5 mm的強(qiáng)化壁結(jié)節(jié)、存在增厚或強(qiáng)化的囊壁、主胰管擴(kuò)張5～9 mm、胰管直徑突然改變且胰腺遠(yuǎn)端萎縮、胰腺周圍淋巴結(jié)增大、血清中CA19-9檢測值高于正常、病灶2年內(nèi)增大≥5 mm)行EUS檢查表現(xiàn)有明確的≥5 mm壁結(jié)節(jié)、主胰管存在受累或可疑受累、細(xì)胞學(xué)檢查見可疑或證實(shí)惡性者則需行手術(shù)切除；對年齡<65歲，病灶>2 cm即使無高度癌變風(fēng)險(xiǎn)及“令人擔(dān)憂情況”的患者強(qiáng)烈建議手術(shù)切除；對未行手術(shù)病例的監(jiān)測、隨訪較之前也有所調(diào)整，如病灶<1 cm則在發(fā)現(xiàn)病灶的半年后行CT或MRI，無變化則每2年復(fù)查；病灶在1～2 cm之間則在發(fā)現(xiàn)病灶后的第1年里每半年行CT或MRI檢查，如無變化則在接下來的第2、3年間每年復(fù)查1次，之后復(fù)查間期則延長至2年；病灶在2～3 cm之間則3～6個月行EUS檢查，病灶如無變化則可行EUS、MRI交替檢查，并延長復(fù)查間期至1年；如病灶>3 cm未行手術(shù)的患者則每隔3～6個月EUS、MRI交替檢查(圖1)[39]。

2016 年歐洲胃腸病學(xué)會、歐洲胰腺囊性腫瘤學(xué)組等相關(guān)專家對2013年頒布的歐洲胰腺囊性腫瘤的治療指南也進(jìn)行了更新，最終于2018年發(fā)表在《Gut》雜志上，該指南與以往最大不同是應(yīng)用了循證的方法。在關(guān)于IPMN的部分中，歐洲的專家認(rèn)為腫瘤相關(guān)性黃疸、影像學(xué)上存在≥5 mm增強(qiáng)的附壁結(jié)節(jié)或?qū)嵭猿煞?、?xì)胞學(xué)檢測陽性、主胰管擴(kuò)張≥10 mm為惡變的高危因素，應(yīng)視為手術(shù)的絕對適應(yīng)證；存在主胰管擴(kuò)張直徑為5.0～9.9 mm、囊性病灶生長率≥5 mm/年、血清學(xué)檢測CA19-9≥37 U/ml、伴有臨床癥狀(新發(fā)糖尿病或急性胰腺炎)、存在增強(qiáng)<5 mm的附壁結(jié)節(jié)和(或)囊性病灶直徑≥ 40 mm為能夠增加高度異型增生或癌變的風(fēng)險(xiǎn)因素，應(yīng)視為手術(shù)的相對適應(yīng)證。關(guān)于治療方面，他們認(rèn)為當(dāng)患者存在有手術(shù)的絕對適應(yīng)證時，應(yīng)行手術(shù)治療；當(dāng)患者沒有合并其他嚴(yán)重的致死性疾病且有一項(xiàng)或以上的手術(shù)相對適應(yīng)證時，應(yīng)行手術(shù)治療；當(dāng)患者合并其他嚴(yán)重的致死性疾病且有兩項(xiàng)或以上的手術(shù)相對適應(yīng)證時，應(yīng)行手術(shù)治療；對于合并其他的致死性疾病或生存期較短的且只有一項(xiàng)手術(shù)相對適應(yīng)證的患者，則不建議手術(shù)，予以定期復(fù)查監(jiān)測。關(guān)于隨訪、監(jiān)測的問題，對于存在手術(shù)相對適應(yīng)證但不建議手術(shù)的患者，則行每半年為一間期的檢查評估，包括臨床的評估、血清CA19-9的檢測、MRI和(或)EUS的檢查；對沒有手術(shù)適應(yīng)證的患者也建議常規(guī)復(fù)查，診斷后的第1年里，半年為1周期，第2年開始則每一年為檢查周期，檢查包括行臨床學(xué)評估、血清學(xué)CA19-9的檢測、MRI和(或)EUS的檢查[40]。

圖1 2017年IPMN仙臺治療指南

四、目前的爭議

在過去的20多年里，學(xué)者們通過對IPMN病例的總結(jié)分析，對它的認(rèn)知程度在不斷地加深，雖然到目前為止多個胰腺病學(xué)協(xié)會已經(jīng)頒布了多個版本的治療指南，但是由于IPMN具有相對較高的惡變潛能，整個病變貫穿了從良性到高度不典型增生，最終發(fā)展為浸潤性癌的整個過程[41]； 目前人們對它詳細(xì)的自然病史仍不甚了解，仍不能十分準(zhǔn)確地在術(shù)前分辨該病的良、惡性質(zhì)，所以學(xué)者對該病的手術(shù)時機(jī)及隨訪監(jiān)測上仍抱有不同的意見。

由于大家一致認(rèn)為MD-IPMN具有極高的惡變能力，所以對于其治療原則基本達(dá)成共識：當(dāng)主胰管擴(kuò)張≥10 mm時，需積極手術(shù)；主胰管擴(kuò)張?jiān)?.0～9.9 mm時首先應(yīng)根據(jù)情況來評估是否需要手術(shù)，而不是立即手術(shù)[35,38-39]。 但是也有學(xué)者提出了不同的聲音，他們發(fā)現(xiàn)即使主胰管擴(kuò)張?jiān)?.0～9.9 mm之間，病灶為高度不典型增生或癌變的概率也達(dá)到了30%～90%，由于手術(shù)治療的主要目的是在病灶進(jìn)展到高度不典型增生、浸潤性癌前就應(yīng)當(dāng)切除病灶，所以他們主張當(dāng)MD-IPMN主胰管擴(kuò)張≥5 mm時也應(yīng)當(dāng)行手術(shù)治療[42-47]。

相對 MD-IPMN而言，對于BD-IPMN的治療一直都存有爭議。早在20世紀(jì)90年代，F(xiàn)urukawa等[13]就發(fā)現(xiàn)在病變來源于分支胰管的胰腺黏液分泌亢進(jìn)性腫瘤中，存在病理檢查結(jié)果僅為普通上皮組織或增生上皮組織的病變；Kobari等[14]發(fā)現(xiàn)在手術(shù)切除的BD-IPMN中，有70%的病理報(bào)告是良性病變。隨著越來越多BD-IPMN病例研究報(bào)道的發(fā)表，人們發(fā)現(xiàn)該病的平均診斷年齡為65歲[48]，且在沒有“高度惡變風(fēng)險(xiǎn)”及“令人擔(dān)憂”的因素下每年進(jìn)展為高度不典型增生或浸潤性癌的比例低于4%[33]，該比例與胰腺手術(shù)的主要并發(fā)癥的死亡率接近，所以主張此類患者不需要行手術(shù)治療，僅需定期復(fù)查[32-33,48]。 但是也有學(xué)者認(rèn)為即使是小的、無癥狀且在影像學(xué)檢查中沒有“可疑的特征”的BD-IPMN仍然具有惡變的風(fēng)險(xiǎn)，依舊是危險(xiǎn)的[30-31,49-52]。雖然目前有報(bào)道，這些病灶在5年的觀察期內(nèi)惡變的概率很低，不需立即手術(shù)，僅予以定期監(jiān)測是安全的[53]，但是這個觀察期如果延長至10年或更長的時間，其惡變概率是否會隨著時間的延長而增加？目前仍不得而知[54]。Fritz等[30]回顧了在海德堡大學(xué)醫(yī)院8年時間里手術(shù)切除的512例IPMN病例發(fā)現(xiàn)，根據(jù)指南判定為不需立即手術(shù)的141例BD-IPMN患者病理結(jié)果為高度不典型增生或浸潤性癌的比例達(dá)到了18%。因此即使是小的且無臨床癥狀的BD-IPMN仍然有進(jìn)展為高度不典型增生或浸潤性癌的風(fēng)險(xiǎn)[30-31,49-52]，應(yīng)該在區(qū)域性的胰腺外科中心接受手術(shù)治療，可以通過采用胰腺病灶局部切除的方式來降低手術(shù)造成的并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率[30]。

五、小結(jié)

隨著影像學(xué)檢查技術(shù)地不斷進(jìn)步，臨床醫(yī)師對IPMN的認(rèn)知、診斷水平也得到了提高。由于該病具有潛在的惡變風(fēng)險(xiǎn)，因此及時正確地根據(jù)病變的臨床特征，特別是影像學(xué)的特征以及與細(xì)胞學(xué)特征來做出正確的處理，對于改善患者的預(yù)后尤為重要。雖然IPMN的治療指南在一定程度上對該疾病提供了規(guī)范化、系統(tǒng)化的治療措施，但是迄今為止IPMN并未被人們完全認(rèn)識，關(guān)于對其治療仍有爭議，其自然病史也仍有待人們進(jìn)一步地了解。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突