李倜，郭樹鵬*，張金閣，孫湜然，李光

(1.哈爾濱市中醫(yī)醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150076；2.黑龍江省濟(jì)仁藥業(yè)有限公司， 黑龍江 哈爾濱 150025；3.哈爾濱市第三中學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150078)

偏頭痛(migraine)是一種神經(jīng)血管性頭痛，其特征為陣發(fā)性神經(jīng)血管功能障礙，在于復(fù)發(fā)性一側(cè)或雙側(cè)頭痛。偏頭痛屬中醫(yī)頭痛范疇，首載于《內(nèi)經(jīng)》，稱之為“腦風(fēng)”，“風(fēng)氣循風(fēng)府而上，則為腦風(fēng)”。

國醫(yī)大師盧芳老師經(jīng)過數(shù)十年臨床研究發(fā)現(xiàn)大劑量川芎、蓽茇兩味中藥配伍治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛效果非常顯著，進(jìn)一步制備成顆粒劑，取名為顱痛寧顆粒，于2004獲得國藥準(zhǔn)字，并由黑龍江省濟(jì)仁藥業(yè)有限公司投產(chǎn)。盧芳老師認(rèn)為偏頭痛和三叉神經(jīng)痛屬于兩種不同的疾病，證候表現(xiàn)雖不同，但基本病機(jī)相同，共同病機(jī)為“風(fēng)邪上犯頭面部”，現(xiàn)代研究三叉神經(jīng)血管學(xué)說也認(rèn)為偏頭痛與三叉神經(jīng)系統(tǒng)的損害相關(guān)[1]。故采用同一方藥顱痛寧顆粒來治療偏頭痛，異病同治，執(zhí)簡(jiǎn)馭繁，應(yīng)用于臨床取得顯著療效。現(xiàn)將研究情況介紹如下。

1 臨床資料和方法

1.1 一般資料

病例來自于2017年01月—2018年12月在哈爾濱市中醫(yī)醫(yī)院腦病科門診就診的偏頭痛患者40例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)國際頭痛協(xié)會(huì)(IHS)的《國際頭痛疾患分類(第3版試用版)》(2013年)作為參考標(biāo)準(zhǔn)。其中分為無先兆性偏頭痛和先兆性偏頭痛，診斷標(biāo)準(zhǔn)分別為：

(1)無先兆偏頭痛

A、偏頭痛發(fā)作的時(shí)候滿足以下B-D標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)作大于等于5次。B、偏頭痛發(fā)作的持續(xù)時(shí)間為4～72 h不等。C、偏頭痛滿足以下條件當(dāng)中的2項(xiàng)：①一側(cè)或者兩側(cè)、或者整個(gè)頭部疼痛；②具有搏動(dòng)的特點(diǎn)；③疼痛的程度為中度或者重度；④日?；顒?dòng)使偏頭痛加重，頭痛又會(huì)影響日常的生活。D、偏頭痛發(fā)生的時(shí)候有以下1項(xiàng)：①嘔吐、惡心；②畏聲、畏光。

(2)先兆偏頭痛

A、偏頭痛發(fā)作中滿足以下B和C，至少有2次。B、有先兆癥狀：包括言語和(或) 語言、運(yùn)動(dòng)、視覺、感覺等。C、滿足以下條件當(dāng)中的2項(xiàng)：①其中1種先兆癥狀呈進(jìn)行性加重超過五 min，或者兩種以上癥狀進(jìn)展性出現(xiàn)；②發(fā)作的先兆癥狀持續(xù)5～60 min；③發(fā)作時(shí)有1個(gè)先兆癥狀是單側(cè)；④出現(xiàn)先兆癥狀，繼而在1 h以內(nèi)出現(xiàn)偏頭痛。D、排除引起偏頭痛的其他疾病。

1.3 病例納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合偏頭痛(先兆偏頭痛或無先兆偏頭痛)診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；②年齡在18～70歲之間； ③同意并能接受治療觀察者。

1.4 病例排除標(biāo)準(zhǔn)

①患者年齡在18歲以下和70歲以上的；②懷孕和哺乳的婦女；③患者不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；④有原發(fā)病，包括頭外傷、顱內(nèi)感染、腦血管瘤、食物藥物中毒、三叉神經(jīng)痛、全身其他系統(tǒng)性疾病等引起的頭痛；⑤患有同時(shí)心、肝、腎、血液系統(tǒng)、腫瘤等嚴(yán)重疾病，有精神障礙的人。

1.5 治療方案

納入病例的患者給以顱痛寧顆粒(黑龍江省濟(jì)仁藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字B20040012)，每次8 g，每日3次口服。服藥時(shí)間為1個(gè)月，試驗(yàn)結(jié)束后隨訪。服藥期間禁食用辛辣油膩食物，飲食宜清淡。

1.6 觀察指標(biāo)

偏頭痛發(fā)作次數(shù)：觀察1個(gè)月內(nèi)發(fā)作的次數(shù)。注意：如果頭痛在上次緩解后48 h內(nèi)重新出現(xiàn)，應(yīng)視為1次發(fā)作。

偏頭痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間：1個(gè)月內(nèi)平均發(fā)作的持續(xù)時(shí)間，偏頭痛發(fā)作的持續(xù)時(shí)間是偏頭痛從開始到停止的時(shí)間。如果偏頭痛患者在發(fā)作時(shí)入睡，在醒后消失，那么偏頭痛發(fā)作的持續(xù)時(shí)間應(yīng)該從發(fā)作開始到醒來時(shí)這一時(shí)間段來計(jì)算。

偏頭痛發(fā)作天數(shù)：1個(gè)月內(nèi)發(fā)作的累積天數(shù)。1天內(nèi)只要發(fā)作偏頭痛，時(shí)間的長(zhǎng)短不論，也累計(jì)1天。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

偏頭痛療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)發(fā)作次數(shù)、發(fā)作持續(xù)時(shí)間、發(fā)作天數(shù)制定如下：治愈：治療當(dāng)中無偏頭痛癥狀出現(xiàn)；顯效：治療當(dāng)中偏頭痛發(fā)作次數(shù)、發(fā)作持續(xù)時(shí)間、發(fā)作天數(shù)減少50%以上；有效：治療當(dāng)中偏頭痛發(fā)作次數(shù)、發(fā)作持續(xù)時(shí)間、發(fā)作天數(shù)減少20%～50%；無效：治療當(dāng)中偏頭痛發(fā)作次數(shù)、發(fā)作持續(xù)時(shí)間、發(fā)作天數(shù)減少20%以下。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 研究結(jié)果

2.1 偏頭痛治療后療效

使用顱痛寧顆粒治療1個(gè)月后觀察患者在療效判定上，均有明顯的改善，總有效率為92.5%(見表1)。

表1 偏頭痛治療后療效(例)

2.2 偏頭痛發(fā)作次數(shù)、發(fā)作持續(xù)時(shí)間、發(fā)作天數(shù)治療前后比較

治療后與治療前相比，患者偏頭痛發(fā)作次數(shù)顯著減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；偏頭痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間顯著減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；偏頭痛發(fā)作天數(shù)顯著減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見表2)。

表2 治療前后偏頭痛發(fā)作次數(shù)、發(fā)作持續(xù)時(shí)間、發(fā)作天數(shù)

注：與治療前比較，▲P<0.05

3 討論

盧芳老師認(rèn)為頭痛多因六淫之邪上犯清空，痰瘀痹阻腦絡(luò)所致。風(fēng)為六淫之首，百病之長(zhǎng)，風(fēng)為陽邪，其性走上，巔頂之上，惟風(fēng)可到，故以風(fēng)邪為主，夾雜他邪，無論外感內(nèi)傷之頭痛，均可從風(fēng)而論治。在治療上，除辨證論治恰當(dāng)選藥之外，還很重視藥物的用量，在汲取各家之長(zhǎng)以后，獨(dú)辟出一條自己的新路子，其處方特點(diǎn)是“藥味少而精，藥量大而驚”，主張?zhí)幏剿幬恫灰诉^多，因?yàn)橹兴幱行晕恫煌?，升降浮沉歸經(jīng)之別，同時(shí)還有相畏、相殺、相反，如用藥味多，互相牽制，降低藥效。顱痛寧顆粒由川芎、蓽茇二味中藥組成，充分體現(xiàn)盧芳老師用藥之特點(diǎn)。

川芎(Ligusticum chuanxiong)《本草綱目》記載“頭痛必用川芎”，現(xiàn)代研究表明，川芎入腦成分包括：洋川芎內(nèi)酯A、洋川芎內(nèi)酯I和川芎嗪等。川芎提取物具有明顯的抗偏頭痛作用[2]，其中屬洋川芎內(nèi)酯I(Senkyunolide I，SEI)效果最優(yōu)。洋川芎內(nèi)酯類化合物是其主要活性成分[3]，SEI既能入血漿又能入腦脊液[4-5]。此外，SEI在水中的平衡溶解度較高水溶性好，相對(duì)分子質(zhì)量較小，表觀油水分配系數(shù)適中，經(jīng)口服給藥后易于腸吸收能迅速入血，并能快速透過血腦屏障入腦，在腦組織中發(fā)揮作用[6-8]。

川芎嗪(tetramethylpyrazine, TMP)是川芎提取物中生物堿的代表成分[9]。TMP具有擴(kuò)張腦血管、抗血小板聚集、保護(hù)肝腎、保護(hù)神經(jīng)及抗腫瘤等藥理作用[10]。TMP是一種具鈣通道阻滯劑活性的中藥單體成分，其鈣拮抗作用不僅對(duì)平滑肌有效，還對(duì)心腦血管系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)有作用，進(jìn)而能夠起到治療偏頭痛作用[11]。

蓽茇(PiperlongumL．)查證現(xiàn)存《肘后備急方》《圣濟(jì)總錄》《普濟(jì)方》等醫(yī)籍記載只用“蓽茇”一味藥搐鼻治療偏頭痛，從鼻腔給藥可以達(dá)到迅速止痛的目的。裴印權(quán)[12]研究發(fā)現(xiàn)蓽茇流浸膏具有顯著的中樞神經(jīng)抑制有用，如抗驚厥、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和加強(qiáng)硫噴妥鈉的催眠效果的作用。Vedhanayaki等[13]評(píng)價(jià)不同劑量蓽茇根粉對(duì)小鼠受化學(xué)刺激和大鼠受熱刺激的止痛效果。布洛芬及高劑量組均可以使小鼠化學(xué)刺激的扭體指數(shù)降低一半；各劑量組都只能使大鼠熱刺激的反應(yīng)時(shí)間降低6%，而噴他佐辛則可以完全抑制小鼠對(duì)熱刺激的反應(yīng)。結(jié)果說明蓽茇是一種具有微弱的阿片類麻醉性鎮(zhèn)痛藥，而不是非甾體抗炎藥?，F(xiàn)代研究表明，蓽茇入腦成分包括：胡椒堿、蓽茇酰胺和Δα，β-二氫蓽茇明寧堿。近年來對(duì)蓽茇治療偏頭痛的有效成分研究主要集中在胡椒堿和蓽茇酰胺。

川芎、蓽茇是治療頭痛的常用中藥，二者配伍均可祛風(fēng)行氣活血祛瘀，為了確定二者配伍治療偏頭痛的最佳比例與劑型，我們對(duì)古代醫(yī)家運(yùn)用川芎-蓽茇藥對(duì)治療頭風(fēng)病的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行了整理，結(jié)果如下：川芎散(《普濟(jì)方》，散劑，3∶1，治療頭風(fēng))；川芎止痛湯(《新中醫(yī)》，湯劑，2∶1，治療偏頭痛、三叉神經(jīng)痛)；一粒金搐鼻散(《丹溪心法》，散劑，3∶2，治療偏頭痛)；香芎丸(《楊氏家藏方》，丸劑，40∶1，治療風(fēng)氣上攻，頭目昏痛，身體倦怠)?？梢钥闯觯湃嗽谥委燁^風(fēng)病時(shí)川芎、蓽茇二藥比例以接近2∶1的情況最多；在給藥劑型上以散劑為多，達(dá)到50%。故確定“川芎-蓽茇”藥對(duì)配伍的最佳比例與給藥劑型為散劑(2∶1)。而顱痛寧顆粒中川芎、蓽茇二藥比例恰為2∶1。

《名醫(yī)別錄》謂川芎能“除腦中冷動(dòng)，面上游風(fēng)去來，目淚出，多涕唾，忽忽如醉?！北R芳老師認(rèn)為這一描述酷似偏頭痛發(fā)作時(shí)的臨床表現(xiàn)，故顱痛寧顆粒方中重用川芎，川芎辛溫芳香，入少陽經(jīng)，性善走散，走而不守，可上行頭目，下達(dá)血海，外徹皮毛，旁通四肢，雖入血分，又能行氣，有“血中氣藥”之稱，為祛風(fēng)止痛之佳品，故以川芎為君藥；蓽茇辛熱溫散，善溫中散寒、行氣止痛，治療寒邪外凝、火郁于內(nèi)的頭痛、牙痛，李時(shí)珍認(rèn)為“蓽茇為頭痛、鼻淵、牙痛要藥，取其辛熱能入陽明經(jīng)散浮熱也”。 方中作為臣藥取其辛散止痛之效。血之雍者，必賴辛為之散，二藥配對(duì)，辛香走散，川芎偏活血，蓽茇偏行氣，二者一氣一血，并力上行，相須為用，以此配伍，共奏疏風(fēng)散寒，活血止痛之功。

4 展望

偏頭痛是一種常見類型的頭痛，中醫(yī)辨證施治具有明顯優(yōu)勢(shì)?，F(xiàn)取“異病同治”之法使用顱痛寧顆粒治療偏頭痛，擴(kuò)展藥物的適應(yīng)癥范圍，前期研究證實(shí)顱痛寧顆粒治療偏頭痛效果顯著，體現(xiàn)中醫(yī)藥干預(yù)治療方面的優(yōu)勢(shì)。今后我們將擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證顱痛寧顆粒治療偏頭痛的療效，對(duì)顱痛寧顆粒進(jìn)行成分和靶點(diǎn)分析，收集偏頭痛的相關(guān)靶點(diǎn)，運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法，得到二者交集靶點(diǎn)的相關(guān)通路，預(yù)測(cè)顱痛寧顆粒通過哪些化學(xué)成分作用于哪些信號(hào)通路，為進(jìn)一步闡釋顱痛寧顆粒治療偏頭痛的藥理機(jī)制提供了理論依據(jù)，同時(shí)探討“川芎-蓽茇”藥對(duì)的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和配伍機(jī)制。