王海洋

(白城師范學(xué)院 機(jī)械工程學(xué)院, 吉林 白城 137000)

0 引 言

人類的神經(jīng)性疾病具有不易診斷、 易復(fù)發(fā)和不易治療等特點(diǎn), 一直是困擾著醫(yī)學(xué)界的難題, 例如癲癇、 帕金森、 抑郁癥和老年癡呆等。目前治療神經(jīng)類疾病主要以藥物治療為主, 如癲癇, 主要通過藥物抑制和平衡大腦皮層的興奮性實(shí)現(xiàn)疾病的治療, 但有少部分病人療效甚微[1-2], 加之長期用藥會(huì)出現(xiàn)抗藥性, 治療效果大打折扣, 同時(shí)藥物治療具有很多副作用, 一些副作用不可逆轉(zhuǎn)。另外, 通過手術(shù)和立體放射療法治療具有很大副作用, 會(huì)造成大腦一些不可逆轉(zhuǎn)的功能性病變[3], 因此具有一定的局限性。相對于以上幾種治療方法, 電磁刺激治療具有一定的優(yōu)勢[4-7], 它是替代藥物治療、 手術(shù)治療和立體放射治療的最佳選擇方案, 但是治病的內(nèi)在機(jī)理還有待進(jìn)一步明確。目前, 大量的實(shí)驗(yàn)已證明, 大腦外部的電磁刺激可改變神經(jīng)元的放電狀態(tài), 使神經(jīng)元表現(xiàn)出更復(fù)雜的動(dòng)力學(xué)特性[8-9], 合適的電磁刺激會(huì)對某些神經(jīng)疾病起到很好的治療效果。在臨床上越來越廣泛地使用電磁刺激治療神經(jīng)疾病, 因此探尋外部電磁刺激對神經(jīng)元?jiǎng)恿W(xué)特性影響的內(nèi)在機(jī)理具有重要意義[10]。

已有大量研究證明, 大腦海馬3區(qū)(CA3)的錐體神經(jīng)元的病變放電是導(dǎo)致癲癇的重要原因[11-15]。筆者在Park等[16]研究基礎(chǔ)上建立海馬CA3區(qū)錐體神經(jīng)元在外電場作用下的場效應(yīng)模型, 并研究和探討外部電場分別為直流和交流時(shí)對神經(jīng)元?jiǎng)恿W(xué)特性的影響。

1 外電場作用下單個(gè)海馬錐體神經(jīng)元模型

在海馬神經(jīng)細(xì)胞中椎體細(xì)胞相對于顆粒細(xì)胞占有絕大部分。錐體細(xì)胞呈錐形, 其樹突分頂樹突和基樹突兩種, 頂樹突從錐體形的尖端發(fā)出一直延伸到軟膜表面, 基樹突在錐體細(xì)胞底部, 延水平方向上分布。錐體細(xì)胞的這種結(jié)構(gòu)對電場刺激非常敏感, 很容易被電場調(diào)制, 這也許是海馬病變導(dǎo)致的癲癇發(fā)作通過電磁治療具有很好療效的根本原因。由于椎體神經(jīng)元外部的介質(zhì)呈現(xiàn)較小電阻和電容特性, 因此容易被外電場作用, 在樹突到胞體之間產(chǎn)生一個(gè)感應(yīng)電動(dòng)勢, 而這個(gè)感應(yīng)電動(dòng)勢直接改變了原椎體神經(jīng)元的胞體和樹突兩個(gè)腔室之間的內(nèi)部電流, 這就是外電場作用的內(nèi)在機(jī)理。根據(jù)以上描述的椎體神經(jīng)元外部介質(zhì)特征, 建立其外電場作用下的等效模型電路如圖1所示。由于外部介質(zhì)的電容很小, 而且外部刺激的電場頻率小于300 Hz, 因此可忽略電容的影響。筆者把圖1a中的電容去掉, 得到如圖1b的簡化電路模型。

a 外電場作用下等效圖 b 外電場作用下等效簡圖圖1 椎體神經(jīng)元細(xì)胞外電場作用下的等效電路圖Fig.1 The equivalent circuit diagram of hippocampal pyramidal neurons under the action of external electric field

圖2 海馬錐體神經(jīng)元的離子通道分布圖Fig.2 Distribution of ion channels in hippocampal pyramidal neurons

PR(Pinsky-Rinzel)神經(jīng)元模型[17]為兩腔室的細(xì)胞模型, 在動(dòng)力學(xué)特性上呈現(xiàn)細(xì)長型椎體細(xì)胞的特性, 因此筆者選擇其為海馬椎體CA3區(qū)神經(jīng)元的數(shù)學(xué)模型。由于研究對象是單神經(jīng)元外電場作用, 所以暫不考慮胞體上的外部電流Is輸入刺激, 而只考慮樹突上的輸入電流Id刺激, 具體等效后的離子通道分布如圖2所示。

為進(jìn)一步研究外電場作用下神經(jīng)元?jiǎng)恿W(xué)特性, 筆者在原有PR(Pinsky-Rinzel)模型的基礎(chǔ)上建立外電場作用下的等效模型, 其狀態(tài)方程為

(1)

(2)

(3)

i3=i1+i2

(4)

(5)

(6)

表1 比率函數(shù)

2 直流外電場對神經(jīng)元等效模型動(dòng)力學(xué)特性影響分析

神經(jīng)細(xì)胞的動(dòng)作電位是神經(jīng)元信息產(chǎn)生和傳導(dǎo)的一種物理形式, 它的放電序列是信息的主要載體, 蘊(yùn)含了很多信息編碼。則外界電場刺激引起的神經(jīng)元?jiǎng)恿W(xué)特性改變, 主要體現(xiàn)在神經(jīng)元放電序列的變化。通常不同強(qiáng)度的直流電場刺激會(huì)使神經(jīng)元產(chǎn)生不同周期峰放電, 以下主要研究直流外電場刺激下, 不同電場強(qiáng)度對神經(jīng)元?jiǎng)恿W(xué)特性影響。

圖3 直流外電場作用下神經(jīng)元放電的ISI序列圖Fig.3 ISI sequence diagram of neuronal firingunder DC external electricfield

外電場在-360～360 mV電壓作用下, 神經(jīng)元的峰峰間期序列圖(ISI: Interspike Inter)如圖3所示。ISI序列圖是描述系統(tǒng)動(dòng)力學(xué)特性圖, 在神經(jīng)元放電分析中描述神經(jīng)元放電間隔的演化。從ISI圖中可觀察到神經(jīng)元的放電狀態(tài)(周期峰放電、 簇放電和混沌放電等)隨某個(gè)或多個(gè)參數(shù)的演化過程, 神經(jīng)元在-360～360 mV外電場作用下整體放電狀態(tài)分兩個(gè)區(qū)域, 在-360～-286 mV為靜息狀態(tài)(見圖4a), 當(dāng)負(fù)向電場強(qiáng)度減少到-285 mV時(shí), 神經(jīng)元突然從靜息狀態(tài)演化為周期峰放電狀態(tài)(見圖4b、 圖4c), 隨著外部負(fù)電場的刺激強(qiáng)度進(jìn)一步減少, 神經(jīng)元的放電頻率進(jìn)一步增加, 呈現(xiàn)比較明顯的變化。當(dāng)外部電場強(qiáng)度為正時(shí), 神經(jīng)元的放電頻率會(huì)隨著電場強(qiáng)度的增加而增加(基本為線性變化), 但變化率很小, 如圖4d～圖4f所示。

a 直流電磁強(qiáng)度為-300 mV b 直流電磁強(qiáng)度為-200 mV c 直流電磁強(qiáng)度為-100 mV

d 直流電磁強(qiáng)度為100 mV e 直流電磁強(qiáng)度為200 mV f 直流電磁強(qiáng)度為300 mV圖4 不同直流外電場強(qiáng)度作用下的神經(jīng)元放電形式Fig.4 The pattern of neuronal firing at different DC external electric field intensities

通過以上分析可知, 相比正電場刺激, 神經(jīng)元對負(fù)電場刺激更加敏感。

3 交流外電場對神經(jīng)元等效模型動(dòng)力學(xué)特性影響分析

通過以上研究發(fā)現(xiàn), 直流電場刺激會(huì)使神經(jīng)元產(chǎn)生不同周期峰放電, 而交流電場刺激又會(huì)對神經(jīng)元的動(dòng)力學(xué)特性有何影響, 仿真實(shí)驗(yàn)證明, 在交流電場刺激下, 神經(jīng)元會(huì)表現(xiàn)出更加復(fù)雜的放電模式, 根據(jù)文獻(xiàn)[19-20]中的理論, 最常見的放電模式是鎖相模式(每q個(gè)刺激周期產(chǎn)生p個(gè)動(dòng)作電位, 即p∶q鎖相模式), 同時(shí)在不同鎖相模式之間還存在著混沌放電形式。根據(jù)神經(jīng)元放電模式及放電頻率與刺激信號(hào)頻率的關(guān)系, 將神經(jīng)元的放電模式分為兩類：p∶q鎖相和混沌。在p∶q鎖相模式中,p=q意味著膜電位同步響應(yīng)刺激；p>q為簇放電模式；p(q1+q2), 表現(xiàn)為簇放電, 如3 ∶2放電模式可認(rèn)為是2 ∶1和1 ∶1的加和模式, 當(dāng)(p1+p2)<(q1+q2)時(shí), 表現(xiàn)為峰放電模式, 如2 ∶3放電模式可認(rèn)為是1 ∶1和1 ∶2的加和模式。

圖5 交流外電場作用下神經(jīng)元放電的ISI序列圖Fig.5 ISI sequence diagram of neuronal firing under AC external electric field

為進(jìn)一步研究外電場作用下的神經(jīng)元放電特性, 選取正弦交變的外部刺激電場Vapp=100 sin(ωt), 其中ω在0～150 rad/s間變化, 其他參數(shù)與直流電場對神經(jīng)元?jiǎng)恿W(xué)特性影響分析中的一致。圖5是神經(jīng)元在正弦交變外電場作用下的ISI圖, 由圖5可見, 隨著外部電場頻率的變化, 神經(jīng)元表現(xiàn)出復(fù)雜的動(dòng)力學(xué)特性, 包括混沌放電、 周期性簇放電、 周期性峰放電等, 在周期性放電之間交替出現(xiàn)混沌放電。圖6分別給出ω為10 rad/s、10.75 rad/s、25 rad/s、34.5 rad/s、60 rad/s、81 rad/s、96 rad/s、130 rad/s的神經(jīng)元放電狀態(tài)圖。圖6中正弦曲線是細(xì)胞外部施加的電場, 將其幅度縮小10倍后疊加到放電序列圖中, 便于比較分析。

a 刺激角頻率10 rad/s b 刺激角頻率10.75 rad/s c 刺激角頻率為25 rad/s

d 刺激角頻率為34.5 rad/s e 刺激角頻率為60 rad/s

f 刺激角頻率為81 rad/s g 刺激角頻率96 rad/s h 刺激角頻率130 rad/s

i 刺激角頻率12 rad/s j 刺激角頻率16.5 rad/s圖6 不同電場角頻率刺激時(shí)的放電狀態(tài)Fig.6 Firing state of neurons when the stimulation electric field angular frequency is different

由圖6可見, 神經(jīng)元的放電狀態(tài)受到了外部電場的調(diào)制, 表現(xiàn)了豐富的放電模式。如, 當(dāng)9.5 rad/s≤ω≤10.25 rad/s時(shí)表現(xiàn)為5 ∶1鎖相模式, 即周期5簇放電(見圖6a)； 當(dāng)11.75 rad/s≤ω≤12.75 rad/s時(shí)為4 ∶1放電模式(見圖6j)； 當(dāng)14.75 rad/s≤ω≤18 rad/s時(shí)為3 ∶1放電模式(見圖6k)； 當(dāng)22 rad/s≤ω≤29.5 rad/s時(shí)為2 ∶1放電模式(見圖6c)； 當(dāng)34.5 rad/s≤ω≤35.75 rad/s為3 ∶2放電模式, 此模式為2 ∶1與1 ∶1的加和模式(見圖6d)； 當(dāng)44.75 rad/s≤ω≤75.5 rad/s時(shí), 神經(jīng)元處于同步放電(1 ∶1)模式(見圖6e)； 當(dāng)95.25 rad/s≤ω≤97.5 rad/s時(shí), 放電模式處在2 ∶3鎖相模式, 即周期3峰放電模式, 此模式為1 ∶1與1 ∶2的加和模式；當(dāng)95.25 rad/s≤ω≤97.5 rad/s時(shí), 神經(jīng)元處于1 ∶2鎖相模式(見圖6g)。在這些周期鎖相放電模式之間還存在著混沌放電模式, 如ω=10.75 rad/s,ω=81 rad/s, 如圖6b和圖6f所示。

從以上分析可知, CA3區(qū)神經(jīng)元對外部刺激的交流電場頻率比較敏感, 下面進(jìn)一步討論刺激的交流電場幅值對神經(jīng)元放電的影響。刺激外電場的頻率為35 Hz、 幅值分別為100 mV和50 mV時(shí)的放電狀態(tài)如圖7所示。由圖7可見, 二者的放電頻率沒有變化, 3 ∶2的放電模式也沒有變化。由此可知, 在交流電場刺激時(shí), 神經(jīng)元對交流刺激信號(hào)的頻率反應(yīng)敏感而對幅值不是很敏感。

a 外電場強(qiáng)度幅值為100 mV b 外電場強(qiáng)度幅值為50 mV圖7 電場角頻率為34.5 rad/s、 幅值分別為100 mV和50 mV刺激時(shí)的放電狀態(tài)Fig.7 The firing state of neurons when the electric field angular frequency is 34.5 rad/s and the amplitude is 100 mV and 50 mV respectively

通過以上分析可知, CA3區(qū)神經(jīng)元受到外部交流電場刺激時(shí), 相比直流電場刺激會(huì)表現(xiàn)出更為復(fù)雜的動(dòng)力學(xué)特性。它對外部交流電場的頻率比較敏感而對幅值表現(xiàn)不很敏感, 當(dāng)角頻率在0 rad/s～150 rad/s的變化過程中依次表現(xiàn)為：p∶q(p>q)簇放電、 1 ∶1同步放電、p∶q(p

4 結(jié) 語

為更好揭示電場治療一些癲癇、 帕金森等神經(jīng)疾病的內(nèi)在機(jī)理, 筆者根據(jù)實(shí)際神經(jīng)元的外界環(huán)境及動(dòng)力學(xué)特性, 建立了神經(jīng)元外電場作用下等效模型, 進(jìn)而研究其在外電場作用下的動(dòng)力學(xué)特性。由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知, 在直流外電場的作用下, 電場強(qiáng)度直接影響了神經(jīng)元的放電頻率, 其之間具有正向關(guān)系, 即電場的正向值越大, 神經(jīng)元的放電頻率越高；在負(fù)向電場刺激下, 電場的變化會(huì)使神經(jīng)元表現(xiàn)出更多的動(dòng)力學(xué)特性, 在正向電場刺激下, 電場的變化對神經(jīng)元的動(dòng)力學(xué)特性影響相對較小； 在交流外電場刺激下, 神經(jīng)元的動(dòng)力學(xué)特性變化非常明顯, 主要表現(xiàn)為對外電場的頻率高敏感性, 出現(xiàn)了周期簇放電、 同步放電、 周期峰放電和混沌放電等狀態(tài)。由此可以證明, 交流電場刺激會(huì)使神經(jīng)元表現(xiàn)出更多的動(dòng)力學(xué)特性, 能更好控制神經(jīng)元的放電。因此, 在制定電場刺激治療方案中, 交流電場刺激更加靈活有效。筆者的研究結(jié)果進(jìn)一步揭示了電場刺激治療癲癇、 帕金森等神經(jīng)疾病的內(nèi)在機(jī)理, 對臨床上制定安全有效的電場刺激治療方案可起到一定的理論指導(dǎo)作用。