羅 林，楊 堃，羅小丹

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院麻醉科，昆明 650031)

腸道是隔離機(jī)體內(nèi)部與腸道菌群及毒素的重要屏障，炎癥、應(yīng)激、創(chuàng)傷、低血容量、缺血再灌注損傷等可引起腸道屏障功能損傷，腸道內(nèi)的細(xì)菌和毒素可通過受損的腸黏膜到達(dá)腸系膜淋巴組織、淋巴液、血液以及腸外組織器官，引發(fā)腸源性膿毒癥，最終導(dǎo)致多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)[1]。關(guān)注病理狀態(tài)下腸道屏障功能的保護(hù)可減少腸源性膿毒血癥的發(fā)生，改善患者預(yù)后，降低重癥患者的死亡率。α2腎上腺素能受體廣泛表達(dá)于人體的心、腦、腎、腸道以及肺等器官中，其激動可以產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗凋亡等生理效應(yīng)。右美托咪定是高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，可在多種人體臟器中發(fā)揮保護(hù)作用[2]，其可促進(jìn)腸道動力的恢復(fù)、減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)、保護(hù)腸道通透性、改善腸道微循環(huán)以及減輕腸道缺血再灌注損傷，對于病理狀態(tài)下的腸道屏障功能發(fā)揮了保護(hù)作用?，F(xiàn)就右美托咪定對于腸道屏障功能的保護(hù)作用進(jìn)行綜述，以期為右美托咪定的臨床應(yīng)用及研究提供參考。

1 腸道屏障功能

腸道屏障由腸黏膜上皮、腸道免疫系統(tǒng)、腸道內(nèi)正常菌群、腸道內(nèi)分泌及腸蠕動組成[3]，腸道屏障功能包括機(jī)械屏障、生物屏障、化學(xué)屏障以及免疫屏障[4]。一方面，腸道是機(jī)體主要的消化器官，具有內(nèi)分泌、免疫等功能，是機(jī)體非特異性免疫的重要組成部分；另一方面，腸道內(nèi)存在大量的寄生菌和毒素，是機(jī)體最大的細(xì)菌和內(nèi)毒素貯庫，在病理狀態(tài)下會成為機(jī)體重要的感染源[5]。腸道屏障是抵御外部病原體的第一道防線，在隔離機(jī)體內(nèi)部環(huán)境與外界病原體中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用[6]。多種因素可削弱或破壞腸道屏障功能，這些因素包括急性損傷、腸缺血和再灌注損傷、感染、饑餓、禁食及長期腸外營養(yǎng)、抗腫瘤藥物化療或放療、使用免疫抑制劑等[7]。腸道屏障功能損傷，腸道通透性增高，腸道內(nèi)的細(xì)菌和毒素可通過受損的腸黏膜屏障遷移入血，導(dǎo)致腸源性膿毒癥；膿毒血癥所繼發(fā)的全身炎癥反應(yīng)又進(jìn)一步加重腸道屏障功能的損傷，甚至導(dǎo)致膿毒性休克和MODS[8]。保護(hù)腸道的屏障功能不僅可減少并發(fā)癥的發(fā)生，還能改善預(yù)后、提高重癥患者生存率，減少住院時間和住院總費(fèi)用。

2 右美托咪定

右美托咪定是高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，具有劑量依賴性鎮(zhèn)靜和催眠作用，還具有鎮(zhèn)痛、抑制交感神經(jīng)活性、對自主呼吸影響輕微等藥理特性[9]。右美托咪定最常見的使用途徑是靜脈泵注，該方法的蛋白結(jié)合率高，血漿中約94%的右美托咪定與白蛋白結(jié)合。在健康志愿者中，右美托咪定的分布半衰期約為6 min，消除半衰期為2.1～3.1 h，主要經(jīng)肝臟代謝，肝臟清除率高，肝臟的血流量是影響其消除的關(guān)鍵因素[10-11]。右美托咪定主要與α2腎上腺素能受體結(jié)合發(fā)揮鎮(zhèn)靜、催眠、鎮(zhèn)痛、交感神經(jīng)抑制、神經(jīng)保護(hù)、調(diào)節(jié)兒茶酚胺釋放等生理效應(yīng)[12]。右美托咪定的主要不良反應(yīng)與其抑制交感神經(jīng)興奮性和收縮外周血管有關(guān)，表現(xiàn)為血流動力學(xué)改變，包括高血壓、心動過緩及低血壓[7]。近年來越來越多的研究提示右美托咪定在多臟器的保護(hù)中發(fā)揮了重要作用。De Carvalho等[13]研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定可減輕缺血再灌注大鼠的腎臟損傷。Sahin等[14]的研究證實了右美托咪定對缺血再灌注誘導(dǎo)的肝臟損傷有保護(hù)作用。Yoshitomi等[15]通過建立心肌損傷模型發(fā)現(xiàn)，右美托咪定具有直接的心肌保護(hù)作用，降低了心肌損傷時心律失常的發(fā)生率。右美托咪定還可以抑制病理狀態(tài)下大腦皮質(zhì)細(xì)胞的凋亡，發(fā)揮中樞神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)的作用[16]。目前，右美托咪定在麻醉中的應(yīng)用越來越普遍，術(shù)中聯(lián)合使用右美托咪定可能在器官保護(hù)中更具有優(yōu)勢[17-18]。

3 右美托咪定對腸屏障功能的保護(hù)作用

3.1促進(jìn)腸道動力恢復(fù) 腸道動力障礙可引起腸道細(xì)菌過度生長，增加腸道菌群移位的風(fēng)險。右美托咪定可促進(jìn)腹腔鏡結(jié)直腸癌手術(shù)后患者早期胃腸運(yùn)動功能的恢復(fù)，減輕腸道黏膜損傷程度[19]。動物實驗發(fā)現(xiàn)，右美托咪定促進(jìn)了離體大鼠回腸的收縮[20]。Zeng等[21]研究發(fā)現(xiàn)，與嗎啡相比，使用右美托咪定輔助左旋布比卡因行硬膜外麻醉用于結(jié)腸切除術(shù)術(shù)后疼痛控制，對于術(shù)后胃腸動力的恢復(fù)是安全和有益的。但也有研究得出了不同的結(jié)論：Herbert 等[22]發(fā)現(xiàn)，右美托咪定可以劑量依賴性地抑制體外豚鼠小腸蠕動。在健康志愿者中，右美托咪定也抑制了胃排空和腸道蠕動[23]。這兩種矛盾的結(jié)果可能與研究對象的生理狀態(tài)有關(guān)。正常生理條件下，右美托咪定可能通過腸神經(jīng)元抑制腸胃蠕動，而在感染、應(yīng)激、手術(shù)創(chuàng)傷、低血容量等病理狀態(tài)下，右美托咪定可減輕炎癥與應(yīng)激反應(yīng)、維持血流動力學(xué)穩(wěn)定、緩解術(shù)后疼痛、減少術(shù)后阿片類藥物的用量，從而有助于腸道微循環(huán)灌注，保護(hù)腸道屏障功能，利于術(shù)后早期活動，進(jìn)而有助于胃腸動力的恢復(fù)。

3.2抗炎作用 炎癥反應(yīng)可誘發(fā)腸道上皮細(xì)胞凋亡、破壞腸道的緊密連接，引起腸道通透性增加，在腸道屏障功能損傷中發(fā)揮著重要作用。應(yīng)用右美托咪定鎮(zhèn)靜，可減少膿毒癥患者炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，減輕炎癥反應(yīng)，改善患者預(yù)后[24]。在腸梗阻患者中使用右美托咪定進(jìn)行鎮(zhèn)靜(與丙泊酚比較)，能夠降低腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1和IL-6等炎性因子的水平，并改善患者的腹內(nèi)高壓[25]。一項納入了15項隨機(jī)對照研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)：與其他麻醉輔助用藥相比，圍手術(shù)期應(yīng)用右美托咪定的患者術(shù)后血清IL-6、IL-8和TNF-α的水平更低，且術(shù)后第1日 IL-10 的水平明顯升高[26]。研究顯示，右美托咪定具有抗炎作用[27-29]。脂多糖通過刺激Toll樣受體4/核因子κB通路引起腸道上皮細(xì)胞凋亡。而Wu等[30]研究證實，右美托咪定可通過抑制Toll樣受體4/核因子κB通路，抑制膿毒癥小鼠的炎癥反應(yīng)，從而減輕腸道屏障損傷。研究發(fā)現(xiàn)，迷走神經(jīng)可通過α7-煙堿乙酰膽堿受體介導(dǎo)的“膽堿能抗炎通路”調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答和控制炎癥反應(yīng)[31-32]。Xiang等[33]研究證實，右美托咪定可增加大鼠迷走神經(jīng)的放電頻率，并通過膽堿能抗炎途徑抑制炎性因子的釋放。近期的研究指出，右美托咪定可增加癲癇持續(xù)狀態(tài)大鼠α7-煙堿乙酰膽堿受體在海馬中的表達(dá)，而這可能有助于解釋右美托咪定的抗炎作用以及神經(jīng)保護(hù)作用[34]。緊密連接蛋白在維持腸道完整性中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用，在創(chuàng)傷、炎癥、細(xì)菌毒素等刺激下會影響緊密連接蛋白的狀態(tài)，增加腸道通透性，從而破壞腸道屏障的完整性[35]。Xia等[36]研究證實，右美托咪定可促進(jìn)腸道上皮緊密連接蛋白的表達(dá)，維持腸道通透性，從而降低熱射病大鼠血漿內(nèi)毒素的水平。右美托咪定還可以活化小膠質(zhì)細(xì)胞[37]，而腸道膠質(zhì)細(xì)胞可通過調(diào)節(jié)腸黏膜緊密連接蛋白Occludin的表達(dá)，從而維持腸黏膜屏障的正常功能[38]。

綜上所述，右美托咪定可降低交感神經(jīng)興奮性，使迷走神經(jīng)興奮性相對增強(qiáng)，從而活化“膽堿能抗炎通路”，進(jìn)而調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。小膠質(zhì)細(xì)胞是腸道自主神經(jīng)系統(tǒng)的重要組成部分，右美托咪定活化小膠質(zhì)細(xì)胞也可抑制腸道的炎癥反應(yīng)。因此猜測，右美托咪定可能是通過增加迷走神經(jīng)興奮性，活化腸道小膠質(zhì)細(xì)胞，調(diào)控緊密連接蛋白的表達(dá)，從而發(fā)揮腸道屏障保護(hù)作用，但其具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究證實。

3.3促進(jìn)腸道微循環(huán)灌注 病理狀態(tài)下，微循環(huán)功能障礙和缺血性損傷會導(dǎo)致腸道菌群移位和全身炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致多器官功能障礙，甚至死亡。早期動物實驗發(fā)現(xiàn)，右美托咪定雖然可以降低實驗犬的氧耗，但同時也降低了平均動脈壓，導(dǎo)致多臟器血流灌注減少[39]。但近期的一些研究卻得出了不同的結(jié)論。Yeh等[40]應(yīng)用MoorFLPI激光成像儀連續(xù)監(jiān)測大鼠腸道的血流量發(fā)現(xiàn)，右美托咪定可以減少應(yīng)激與疼痛所造成的大鼠腸道灌注損害。脂多糖所誘導(dǎo)的白細(xì)胞在血管壁的滾動與黏附是造成微循環(huán)障礙的重要原因，而右美托咪定可以明顯減輕脂多糖所誘發(fā)的微血管損傷，從而改善微循環(huán)灌注[41]。在綿羊感染性休克模型中，右美托咪定可減少綿羊腸道乳酸的生成，這可能與右美托咪定改善腸道微循環(huán)灌注有關(guān)[42]。

右美托咪定的主要不良反應(yīng)是竇性心動過緩和低血壓，雖然嚴(yán)重的低血壓會影響組織灌注，但在實際臨床工作中右美托咪定的不良反應(yīng)通常易于糾正；在重癥監(jiān)護(hù)病房中，相較于其他鎮(zhèn)靜藥物，應(yīng)用右美托咪定鎮(zhèn)靜有利于危重癥患者維持血流動力學(xué)穩(wěn)定[43]。Geloen等[44]證明，右美托咪定可增加內(nèi)毒素血癥大鼠對去甲腎上腺素的反應(yīng)性。因此右美托咪定可促進(jìn)病理狀態(tài)下的腸道微循環(huán)灌注。

3.4右美托咪定減輕腸道缺血再灌注損傷 缺血再灌注損傷包括初始時組織缺氧和ATP耗竭引起的損傷，以及隨后缺血組織再灌注時氧化應(yīng)激引起炎性因子和細(xì)胞因子增多所造成的器官進(jìn)一步的損傷[45]。目前動物實驗已證明了右美托咪定的腸道保護(hù)作用：Kili?等[46]通過栓塞腸系膜上動脈建立兔腸道缺血再灌注模型發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，右美托咪定組的氧化應(yīng)激水平以及腸道組織學(xué)損傷評分降低。Zhang等[47]的研究證實，在缺血再灌注損傷發(fā)生之前應(yīng)用右美托咪定可減輕腸道屏障功能的損傷，且右美托咪定對腸道的保護(hù)作用是劑量相關(guān)的，與中等劑量組[5 μg/(kg·h)]和大劑量組[10 μg/(kg·h)]相比，低劑量組[2.5 μg/(kg·h)]是無腸道保護(hù)作用的。關(guān)于右美托咪定對腸道缺血再灌注損傷的保護(hù)機(jī)制目前尚無統(tǒng)一結(jié)論。Zhang等[48]認(rèn)為，右美托咪定可部分增加抗氧化酶的活性，并促進(jìn)上皮細(xì)胞增殖，同時還可以降低MCP-7、胱天蛋白酶-3、蛋白酶激活受體-2水平，從而抑制JAK/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子炎癥通路的活化；這與Sun等[49]的研究所得出的結(jié)論一致。該研究還指出，右美托咪定的抗凋亡機(jī)制與大鼠腸道組織中抗凋亡蛋Bcl-2表達(dá)的增加和促凋亡蛋白Bax表達(dá)的下調(diào)相關(guān)[49]。Victoni等[50]和Shen等[51]認(rèn)為，右美托咪定可通過抑制Toll樣受體4/MyD88信號通路減輕腸道缺血再灌注損傷。從目前的研究結(jié)果來看，右美托咪定抗腸道缺血再灌注損傷的機(jī)制仍不明了，現(xiàn)有研究大多還處于探索階段，仍有待進(jìn)一步研究證實。

3.5右美托咪定維持腸道通透性 腸道黏膜損傷、腸道屏障功能障礙所繼發(fā)的腸道通透性增加是內(nèi)毒素和細(xì)菌移位的關(guān)鍵因素[52]。一項通過比較不同鎮(zhèn)靜藥物對膿毒癥患者腸道通透性影響的研究發(fā)現(xiàn)，采用右美托咪定進(jìn)行鎮(zhèn)靜的患者腸黏膜屏障的完整性得到了保護(hù)，腸道的通透性獲得了改善[53]。在小鼠中暑模型中，通過向小鼠腹腔內(nèi)注射右美托咪定可保護(hù)小鼠腸道的通透性，并維持了腸道屏障功能，從而防止了MODS的發(fā)生[36]。腸道屏障功能的喪失可能是由于調(diào)節(jié)和維持腸道通透性通路的成分發(fā)生改變所造成的，而腸道緊密連接是維持腸道通透性的重要結(jié)構(gòu)[6]。Yeh等[40]采用磁共振成像測定血清中釓雙胺水平的方法來評估腸道通透性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，右美托咪定可減少腸道黏膜細(xì)胞凋亡、減輕腸道緊密連接損傷，從而保護(hù)腸道的通透性和屏障功能。

探究緊密連接蛋白在腸道中的表達(dá)及調(diào)控方式可以為研究右美托咪定保護(hù)腸道緊密連接的具體機(jī)制提供幫助?？梢灶A(yù)見的是，右美托咪定減輕腸道緊密連接損傷的機(jī)制是多樣的，一方面右美托咪定可通過調(diào)控應(yīng)激、減輕全身炎癥反應(yīng)、抑制上皮細(xì)胞凋亡減輕緊密連接損傷；另一方面右美托咪定還可促進(jìn)緊密連接蛋白的表達(dá)，從而促進(jìn)腸道屏障損傷的修復(fù)。

4 小 結(jié)

近年來隨著加速康復(fù)外科(enhanced recovery after surgery，ERAS)理念的深化與推廣，臨床醫(yī)師對于患者圍術(shù)期腸道功能的保護(hù)給予了更多的關(guān)注。在術(shù)中，ERAS的核心是減輕患者的應(yīng)激反應(yīng)[54]，而右美托咪定具有抗應(yīng)激、抗炎、穩(wěn)定血流動力學(xué)等特點(diǎn)，符合快速康復(fù)的理念，目前已經(jīng)被指南推薦用于創(chuàng)傷大、手術(shù)時間長以及經(jīng)歷缺血再灌注損傷的腹內(nèi)手術(shù)[55]。同時，右美托咪定還可以緩解術(shù)后疼痛、減少術(shù)后阿片藥物的使用量[56]，有利于患者早期下床活動，促進(jìn)術(shù)后腸道動力的恢復(fù)。因此，右美托咪定在ERAS指導(dǎo)下的臨床實踐中有著更理想的應(yīng)用前景。

綜上所述，在創(chuàng)傷、應(yīng)激、缺血再灌注損傷、感染等病理狀態(tài)下會出現(xiàn)腸道屏障功能損傷、腸道通透性增強(qiáng)，腸道菌群及毒素移位入血引發(fā)腸源性膿毒血癥以及MODS；右美托咪定可通過促進(jìn)腸道動力恢復(fù)、減輕腸道炎癥反應(yīng)、促進(jìn)腸道微循環(huán)灌注、減輕腸道缺血再灌注損傷以及改善腸道通透性，從而發(fā)揮腸道屏障功能的保護(hù)作用。這些證據(jù)提示右美托咪定在腸道屏障功能保護(hù)領(lǐng)域有重要作用，然而目前大部分研究仍處于基礎(chǔ)研究階段，腸道屏障功能保護(hù)的相關(guān)機(jī)制仍未完全闡明。深入研究各保護(hù)機(jī)制之間的相互聯(lián)系，探索在各種病理狀態(tài)下使用右美托咪定的最佳劑量與最佳應(yīng)用時機(jī)，將為其臨床應(yīng)用提供更加可靠的依據(jù)。