曾慶波，宋景春，楊 洋，林青偉，徐 瑾，鐘林翠，胡艷晶，鄧星平

作者單位：330002南昌，解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇八醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科[曾慶波(醫(yī)學(xué)碩士)、宋景春、楊 洋、林青偉、徐 瑾、鐘林翠、胡艷晶、鄧星平]

0 引 言

大出血是創(chuàng)傷患者受傷后24h內(nèi)發(fā)生死亡的主要原因，而創(chuàng)傷性凝血病則是創(chuàng)傷后大出血難以得到有效控制的重要因素［1-2］。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，蛋白C過(guò)度活化和內(nèi)皮功能障礙是創(chuàng)傷性凝血病的主要機(jī)制［3］。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷死亡患者入院時(shí)血小板減少的發(fā)生率高達(dá)60%，并認(rèn)為血小板減少也是創(chuàng)傷患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［4］。

血小板是止血過(guò)程中的重要凝血底物，具有聚集、黏附、分泌和活化等重要功能［5］。關(guān)于創(chuàng)傷時(shí)血小板功能改變的相關(guān)研究較少。血栓彈力圖（Thrombelastograghy，TEG）是以細(xì)胞凝血理論為基礎(chǔ)的全血監(jiān)測(cè)設(shè)備，能夠反映血小板在血液凝固過(guò)程中的總體功能［6］。依據(jù)光比濁法原理的血小板聚集率檢測(cè)是血小板聚集功能檢測(cè)的金標(biāo)準(zhǔn)［7］。因此，本研究擬對(duì)我院重癥醫(yī)學(xué)科住院治療的創(chuàng)傷患者進(jìn)行回顧性分析，評(píng)估創(chuàng)傷患者的血小板功能的變化對(duì)預(yù)后判斷的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2017年7月至2019年2月第九〇八醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科收治的94例創(chuàng)傷患者臨床資料。其中男64例，女30例，年齡18～85歲，平均年齡（52±16）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②傷后4h內(nèi)入院。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在已知的先天性凝血功能紊亂；②存在中重度肝病的患者；③正在接受抗凝或抗血小板藥物治療的患者；④院前心肺復(fù)蘇的患者。根據(jù)患者90d預(yù)后分為生存組（n=80）和死亡組（n=14）。

1.2 評(píng)價(jià)指標(biāo) 收集生存組與死亡組患者的基礎(chǔ)指標(biāo)，包括剛?cè)朐簳r(shí)的損傷嚴(yán)重程度評(píng)分（injury severity score，ISS）、急性生理與慢性健康評(píng)分Ⅱ（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation scoreⅡ，ApacheⅡ）、格拉斯哥昏迷評(píng)分（Glasgow Coma Scale，GCS）、收縮壓、呼吸頻率、乳酸和傷后90d病死率；血常規(guī)包括血小板計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和血紅蛋白；常規(guī)凝血功能指標(biāo)包括凝血酶原時(shí)間（Prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）、纖維蛋白原、凝血酶原時(shí)間（thrombin time，TT）、纖維蛋白原降解產(chǎn)物（plasma fibrin degradation products，F(xiàn)DP）、D-二聚體、抗凝血酶II（IAntithrombin，ATIII）（沃芬ACL-TOP700全自動(dòng)凝血分析儀）。TEG（北京樂(lè)普醫(yī)療）相關(guān)參數(shù)包括凝血反應(yīng)時(shí)間（Reaction time，R）、血塊形成速率（Kinetics of clot development，K）、血塊形成動(dòng)力學(xué)（Angle，α角）、血塊最大強(qiáng)度（Maximum amplitude，MA）和凝血綜合指數(shù)（Coagulation index，CI）。血小板聚集功能指標(biāo)包括花生四烯酸（arachidonic acid，AA）血小板聚集率和二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）血小板聚集率（北京泰利康信）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布時(shí)均采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ˉ±s）表示。非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，滿足正態(tài)分布且方差齊者采用t檢驗(yàn)，不滿足時(shí)采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；并進(jìn)行ROC曲線分析和生存分析；相關(guān)性分析采用直線相關(guān)。以P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基礎(chǔ)資料 死亡組的APACHEII評(píng)分、呼吸頻率、ISS評(píng)分、乳酸、休克發(fā)生率及DIC評(píng)分較生存組明顯升高，而紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、收縮壓、GCS評(píng)分明顯降低（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 各組創(chuàng)傷患者基礎(chǔ)資料Table 1 Demographic data for trauma patients

2.2 凝血功能指標(biāo)比較 死亡組的APTT、R值和K值較生存組延長(zhǎng)，α角、MA值、CI值、AA血小板聚集率、ADP血小板聚集率明顯降低（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 ROC曲線分析結(jié)果 ROC曲線分析結(jié)果顯示，MA、AA血小板聚集率和ADP血小板聚集率的曲線下面積分別為 0.767（95%CI：0.613～0.922）、0.710（95%CI：0.585～0.836）和 0.688（95%CI：0.552～0.824）。當(dāng)MA界值（cut-off）值為42.05 mm時(shí)，敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為83.8%、71.4%、58.3%和94.2%。當(dāng)AA血小板聚集率界值（cut-off）值為36.6%時(shí)，敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為57.5%、85.7%、75.5%和93.8%。當(dāng)ADP血小板聚集率界值（cut-off）值為29.3%時(shí)，其敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為70%、64.3%、72.7%和91.8%。上述結(jié)果提示當(dāng)MA＜42.05 mm或AA血小板聚集率＜36.6%或ADP血小板聚集率＜29.3%時(shí)，創(chuàng)傷患者的病死率會(huì)明顯增加。見(jiàn)圖1。

表2 各組創(chuàng)傷患者凝血功能指標(biāo)的比較[M(P25,P75)]Table 2 Comparison of Coagulation index between survival group and death group M(P25,P75)

圖1 創(chuàng)傷患者M(jìn)A和AA與ADP血小板聚集率預(yù)測(cè)創(chuàng)傷生存的ROC曲線Figure 1 Receiver Operating Curve for the prognosis of the survival by AA-induced and ADP-induced platelet aggregation and MA

2.4 生存分析結(jié)果 結(jié)果顯示AA血小板聚集率＜36.6%的創(chuàng)傷患者死亡風(fēng)險(xiǎn)是≥36.6%者的4.37倍（95%CI：1.34～10.98）。ADP血小板聚集率＜29.3%的創(chuàng)傷患者死亡風(fēng)險(xiǎn)是≥29.3%的3.674倍（95%CI：1.385～12.880）。MA＜42.05 mm的創(chuàng)傷患者死亡風(fēng)險(xiǎn) 是 ≥42.05 mm 者 的 9.759倍（95%CI：6.674～89.87）。見(jiàn)圖2。

圖2 創(chuàng)傷患者90d的生存率比較Figure 2 Kaplan-Meier-analysis demonstrating 90-day survival of trauma

2.5 相關(guān)分析結(jié)果 相關(guān)分析結(jié)果顯示，PLT計(jì)數(shù)與AA血小板聚集率、ADP血小板聚集率的相關(guān)系數(shù)分別為0.40、0.42（P＜0.000），PLT計(jì)數(shù)與MA值的相關(guān)系數(shù)為0.57（P＜0.001）。MA值與AA血小板聚集率和ADP血小板聚集率的相關(guān)系數(shù)分別為0.41、0.30（P＜0.005）。

3 討 論

本研究通過(guò)對(duì)94例創(chuàng)傷患者進(jìn)行單中心回顧性分析，探討創(chuàng)傷患者血小板功能的改變及其對(duì)預(yù)后判斷的臨床價(jià)值。結(jié)果顯示，與生存組相比，創(chuàng)傷死亡組的APACHEII評(píng)分、ISS評(píng)分、乳酸和休克發(fā)生率都明顯升高，說(shuō)明創(chuàng)傷死亡患者入院時(shí)病情就更為危重。與生存組相比，創(chuàng)傷死亡組患者入院時(shí)的APTT明顯延長(zhǎng)，TEG的R時(shí)間、K時(shí)間也明顯延長(zhǎng)，α角顯著降低，α角、MA值和CI值明顯降低，說(shuō)明創(chuàng)傷死亡患者存在嚴(yán)重的凝血功能障礙。與生存組相比，死亡組AA和ADP血小板聚集率明顯降低，提示創(chuàng)傷死亡患者入院時(shí)即存在血小板功能障礙［9］。

早期識(shí)別創(chuàng)傷患者的凝血功能障礙對(duì)降低創(chuàng)傷患者的病死率十分重要。本研究顯示，生存組入院時(shí)凝血功能紊亂主要表現(xiàn)為DD和FDP升高，AT活性降低，而PT、APTT、TT、FIB以及TEG的主要指標(biāo)的均值均處于正常值范圍。生存組與死亡組患者入院時(shí)的 PLT 計(jì)數(shù)雖然＜150×109/L，但仍＞100×109/L。按照目前創(chuàng)傷替代治療的現(xiàn)行規(guī)范，都達(dá)不到需要干預(yù)的標(biāo)準(zhǔn)［10-11］。生存組入院時(shí)的血小板聚集率已經(jīng)低于正常值，死亡組的血小板聚集率嚴(yán)重降低，說(shuō)明創(chuàng)傷時(shí)血小板聚集率是識(shí)別創(chuàng)傷早期凝血功能障礙較為靈敏的指標(biāo)。

本研究ROC曲線分析顯示，創(chuàng)傷患者入院時(shí)TEG的MA值、AA血小板聚集率和ADP血小板聚集率均能預(yù)測(cè)創(chuàng)傷患者的存活率，AUC可達(dá)0.7～0.8。生存分析顯示，入院時(shí)TEG的MA值＜42.05 mm、AA血小板聚集率＜36.6%和ADP血小板聚集率＜29.3%時(shí)，患者死亡風(fēng)險(xiǎn)依次將增加9.759、4.37和3.674倍。這說(shuō)明代表血小板功能的MA值、AA血小板聚集率和ADP血小板聚集率均可以預(yù)測(cè)創(chuàng)傷患者的預(yù)后。既往Lindblad等［12］研究顯示，178例顱腦創(chuàng)傷患者入院時(shí)即存在AA血小板聚集率降低。Wohlauer等［13］報(bào)道51例創(chuàng)傷患者入院時(shí)有86.1%的比例出現(xiàn)ADP血小板抑制率下降，而健康人僅有4.2%。不同研究顯示血小板功能障礙的結(jié)果不一致，主要因?yàn)檫@些研究采用的血小板功能檢測(cè)方法不同。比如，上述研究中Lindblad C研究采用多電極聚集測(cè)量法（Multiple electrode aggregometry，MEA）測(cè)量血小板聚集率，而Wohlauer MV采用TEG的血小板圖進(jìn)行檢測(cè)。此外，國(guó)外尚流行verifynow血小板聚集功能檢測(cè)和PFA200等設(shè)備［14］。不同檢測(cè)方法得到的血小板聚集率檢測(cè)結(jié)果的相互評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)尚不明確，有待進(jìn)一步驗(yàn)證［15］。為了保證檢測(cè)結(jié)果的信度，本研究采用的是被公認(rèn)為金標(biāo)準(zhǔn)的光比濁法。但因?yàn)闄z測(cè)原理的不同，MA值、AA血小板聚集率和ADP血小板聚集率兩兩之間的相關(guān)性較弱，不能互相解釋［16-17］。創(chuàng)傷患者血小板聚集功能下降的具體機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為血小板功能障礙與創(chuàng)傷大出血時(shí)引起的酸中毒、低體溫、血液稀釋等機(jī)制有關(guān)［18-20］。

總之，嚴(yán)重創(chuàng)傷患者存在血小板功能障礙，當(dāng)MA＜42.05 mm、AA血小板聚集率＜36.6%或ADP血小板聚集率＜29.3%時(shí)，創(chuàng)傷患者的死亡率顯著升高。進(jìn)一步探討創(chuàng)傷時(shí)是否需要對(duì)血小板功能進(jìn)行干預(yù)，以及干預(yù)措施能否改善預(yù)后是繼續(xù)深入研究的重要方向。