編譯 江澤珍

20世紀60年代初，有科學(xué)家聲稱，出生后哺乳動物大腦內(nèi)可以生成新的神經(jīng)元，這一結(jié)論引起了大量的懷疑和爭論。之后的20年，陸續(xù)有研究在哺乳動物大腦中檢測到了成體神經(jīng)發(fā)生的現(xiàn)象。

科學(xué)界曾認為，生物體在出生之后是不可能產(chǎn)生新神經(jīng)元的，也就是說，大腦內(nèi)的神經(jīng)元結(jié)構(gòu)在出生后就不會發(fā)生改變。但在腦部特定區(qū)域檢測出成體神經(jīng)發(fā)生的研究表明大腦比之前理解的更有可塑性，而且成體神經(jīng)發(fā)生對自我認知、記憶以及神經(jīng)退行性疾病都有影響。

神經(jīng)發(fā)生通過神經(jīng)干細胞和神經(jīng)前體細胞分裂形成，這些神經(jīng)前體細胞遷移后發(fā)育成神經(jīng)元。曾認為這一過程只發(fā)生于胚胎發(fā)育階段，因此出生后就不會產(chǎn)生新的神經(jīng)元。出乎意料的是，研究人員發(fā)現(xiàn)很多哺乳動物在整個生命過程中，腦部特定區(qū)域會有新神經(jīng)細胞形成，尤其是海馬體，它是與記憶密切相關(guān)的腦區(qū)。

關(guān)于成人后神經(jīng)發(fā)生有不少爭論。其中機理層面的質(zhì)疑在于：新生成的神經(jīng)元如何融入一個成熟大腦網(wǎng)絡(luò)？另一個理論層面的擔憂在于，如果成熟大腦中可以生成新的神經(jīng)元，那么記憶甚至對自我的認知就會不穩(wěn)定。而在成年嚙齒類動物大腦內(nèi)的發(fā)現(xiàn)打消了這些疑慮。研究人員在嚙齒類動物大腦中，對分裂后的細胞和遺傳標志物進行標記，在神經(jīng)干細胞和前體細胞區(qū)域中，檢測到了新神經(jīng)細胞的形成。不過他們發(fā)現(xiàn)，形成新神經(jīng)細胞只是在腦部特定的幾個區(qū)域，且新生成的神經(jīng)元數(shù)量比較少。

20世紀90年代，研究人員對更多的物種進行檢測，包括非人靈長類動物以及人類。而大家關(guān)注的焦點從是否會形成新神經(jīng)元轉(zhuǎn)移至了研究新神經(jīng)元在細胞和分子層面的發(fā)生機制，但是這一研究極具挑戰(zhàn)，因為當時認為，成人大腦中缺乏支撐神經(jīng)發(fā)生的發(fā)育信號和結(jié)構(gòu)。此外，大家還關(guān)注成體神經(jīng)發(fā)生是否會對動物的行為產(chǎn)生影響。之后的研究表明：學(xué)習(xí)、運動、大量的環(huán)境刺激以及壓力等對成體神經(jīng)發(fā)生有著顯著的影響，包括細胞的增殖、遷移、變異、生存以及整合。而且這些經(jīng)歷似乎對動物的行為有著一定的影響，這些影響的大小與成體神經(jīng)發(fā)生的比例和程度也有著直接的聯(lián)系。

雖然這個課題的后續(xù)研究不斷，但由于檢測方法的限制，技術(shù)層面的爭論一直沒有得到解決。尤其是有研究人員聲稱在食蟹獼猴大腦新皮質(zhì)中探測出神經(jīng)發(fā)生后，技術(shù)問題再次被推到了風(fēng)口浪尖上。因為這個實驗結(jié)果在之后被認為不太可能發(fā)生。20世紀60年代，有一部分人暴露在原子彈測試中，受到了電離輻射。研究人員為了檢驗這批人死后的大腦神經(jīng)元，專門研發(fā)了放射性碳定年法。通過升級該方法，研究人員在人類的新皮質(zhì)、小腦和嗅球中并未能檢測出神經(jīng)發(fā)生。但是，通過這個方法證實了人類從出生到第90個年頭，海馬體中神經(jīng)發(fā)生的比例是穩(wěn)定的。利用免疫染色技術(shù)（將抗體作為樣本檢測標志）對死后人腦的研究也支持了這一結(jié)果。免疫染色技術(shù)通過檢測死亡的人腦，在海馬體分區(qū)——齒狀回的細胞中發(fā)現(xiàn)了多種增殖印記以及早期神經(jīng)發(fā)生的印記（齒狀回是海馬體的一個分區(qū)，負責新記憶的形成、對新環(huán)境的探索，還有一些其他功能）。該研究還發(fā)現(xiàn)神經(jīng)發(fā)生的數(shù)量和個體的年齡以及其疾病之間的關(guān)聯(lián)，包括阿爾茨海默癥和抑郁癥。但是由于一些技術(shù)的挑戰(zhàn)，對于死后大腦的研究并未達成共識，這些技術(shù)挑戰(zhàn)包括組織固定時離死亡時間的差異，生前個體的不同經(jīng)歷以及在免疫染色時使用抗體的不同等。

20世紀90年代，研究人員希望通過人為增加或降低神經(jīng)發(fā)生的比例推算出嚙齒類動物海馬體中成體神經(jīng)發(fā)生的因果關(guān)系及功能。雖然研究表明嚙齒類動物的成體神經(jīng)發(fā)生是學(xué)習(xí)和記憶過程所必需的，但并沒有解釋清楚結(jié)果，并沒有構(gòu)建好理論框架，以致成體神經(jīng)發(fā)生對海馬體功能如何產(chǎn)生影響仍然是爭論的焦點。能達成一致的是這些研究定義了一些新神經(jīng)元的潛在功能，包括增強抗壓的情緒彈性功能，提升區(qū)分相似經(jīng)歷的能力，將時間與情景記憶整合的功能以及記起已遺忘記憶的功能。由于嚙齒類動物實驗中研究目標不同，得出的實驗解釋也不一樣。因此，研究人員需要在理論模型的幫助下，調(diào)和不同的解釋，但是要確定海馬體中的神經(jīng)發(fā)生對成人行為的影響還需要更多的研究。

然而，由于近期兩項研究的結(jié)果大相徑庭，導(dǎo)致爭論持續(xù)進行中。一個是說成人大腦海馬體神經(jīng)發(fā)生無法檢測，而另一個則說在人類出生到變老的過程中都有持續(xù)的海馬體神經(jīng)發(fā)生。兩項研究都基于一個相同的前提：如果人類有神經(jīng)發(fā)生，那么神經(jīng)干細胞和前體細胞的特定標志物會在齒狀回中顯示出來。

兩項研究都明確了成年老鼠齒狀回里的神經(jīng)干細胞和前體細胞的解剖、分子特征。他們分別用了一些相似的抗體對神經(jīng)干細胞、前體細胞、增殖細胞、遷移神經(jīng)前體細胞以及神經(jīng)元成熟的不同階段進行免疫標記。兩項研究基于的前提都是：如果海馬體中存在神經(jīng)發(fā)生，那么這些印記與細胞之間的聯(lián)接就會顯現(xiàn)出來。兩項研究都在成人海馬體中檢測出了帶有免疫標記的細胞，但是他們對于免疫標記的結(jié)果是否代表神經(jīng)發(fā)生有著不同的判斷標準，即免疫標記的結(jié)果對于神經(jīng)源性細胞發(fā)生是充足條件還是相關(guān)條件存在分歧。不同的技術(shù)會使研究發(fā)生很大的變化，比如取樣時研究主體的死亡時間，組織的固定方式，研究對象生前的生理及心理狀態(tài)，這些就是為什么很難形成一個統(tǒng)一的標準去判斷檢測出的免疫標記細胞是否就是新生成的神經(jīng)干細胞或前體細胞。

目前，根據(jù)溴脫氧尿苷技術(shù)和放射性碳定年法提供的依據(jù)，再加上對研究主體死后時間、生前信息、組織固定流程以及細胞計數(shù)的方法進行了更為嚴格的設(shè)定，人們相信了人類海馬體中存在成體神經(jīng)發(fā)生。但為了解決這場爭論，對人類成體神經(jīng)發(fā)生的研究需要進行改進。

理想的方案，例如，需要大量的研究去證實；對現(xiàn)有的功能性磁共振成像這類探測間接標志的方法進行拓展，更多地運用直接探測成體神經(jīng)發(fā)生的技術(shù)，比如質(zhì)子磁共振波譜或者探針可以研發(fā)成正電子發(fā)射斷層腦成像技術(shù)等。除此以外，死后大腦的單細胞RNA測序研究正在進行中，這將為理解神經(jīng)源性細胞的組成提供更多有價值的信息。

哺乳動物的神經(jīng)發(fā)生受到很多行為因素的調(diào)控

跑步可以誘導(dǎo)神經(jīng)發(fā)生，促進神經(jīng)前體細胞的增殖。在神經(jīng)元活動過程中，富集作用和神經(jīng)元的生存相互促進。相比之下，壓力會抑制神經(jīng)前體細胞的增殖。學(xué)習(xí)行為對大腦的影響更為復(fù)雜，在某些階段會抑制神經(jīng)發(fā)生，而某些階段又能促成神經(jīng)發(fā)生。

還有一個更普遍的方法就是創(chuàng)建腦樣本資源庫并實行開放政策，對這類研究將非常有幫助。因為這種腦樣本資源庫對于死后大腦組織會有清晰、可靠的記錄，并且以最佳的存儲條件標準化存放，這樣不同機構(gòu)的研究人員就可以對相同的組織運用自己的印記和抗體進行研究。

最近一項研究因為研究主體死后延遲時間短，臨床特征清晰，組織固定流程完整，量化方法先進引起了大家的注意，它表明，在人類活到第90個年頭時，海馬體中依然存在成體神經(jīng)發(fā)生現(xiàn)象。如果是阿爾茨海默癥的患者，神經(jīng)發(fā)生數(shù)量會明顯減少。由于海馬體以及它的學(xué)習(xí)、記憶、情緒彈性功能與阿爾茨海默癥的前期發(fā)病機理有著很強的聯(lián)系，因此建立可靠、一致的研究方法就顯得更為重要了。

成年哺乳動物腦中的神經(jīng)干細胞和前體細胞最終一定會融合到腦回路中，這在細胞層面上為成體大腦可塑性提供了強有力的依據(jù)。大腦可塑性，是指腦細胞在面臨環(huán)境刺激時會發(fā)生解剖和功能性變化。更為特別的是，這些新生成的神經(jīng)干細胞和前體細胞以及它們的“子孫”的命運和功能會由個體的內(nèi)部和外部環(huán)境共同決定。

矛盾和爭論都能推進科學(xué)更好地發(fā)展，促使科學(xué)家研發(fā)出更可靠的方法和程序。這一過程正在進行中，這些新工具將會指引我們更好地理解哺乳動物成體神經(jīng)發(fā)生的機制和功能。