周信方 彭良群 郅重陽(yáng) 楊巍 張占東 劉洪興 花亞偉

鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院普通外科（鄭州 450008）

在全世界范圍內(nèi)，關(guān)于如何最好地治療T2N0胃腺癌缺乏共識(shí)[1-2]。一些早期胃癌的亞分類，尤其是T2N0（IB期），在隨機(jī)試驗(yàn)中沒(méi)有得到充分的體現(xiàn)。大量基于人群的回顧性分析發(fā)現(xiàn)輔助化療對(duì)Ⅰ期胃腺癌無(wú)明顯總生存獲益[3-6]。在最近的一項(xiàng)關(guān)于外科腫瘤學(xué)、腫瘤內(nèi)科學(xué)、放射腫瘤學(xué)和胃腸病學(xué)領(lǐng)域?qū)＜业恼{(diào)查中，對(duì)于T2N0胃腺癌患者的輔助化療是否合適仍存在分歧[7]。2019 NCCN V1（National Comprehensive Cancer Network）指南建議對(duì)R0切除的T2N0胃腺癌進(jìn)行監(jiān)測(cè)、輔助化療或輔助放化療作為合理的選擇[8]。

本研究通過(guò)收集T2N0胃腺癌患者的臨床資料，應(yīng)用傾向評(píng)分匹配（propensity score matching，PSM）分析克服選擇性偏倚后，回顧性隊(duì)列分析探討R0切除術(shù)后臨床病理證實(shí)為T(mén)2N0胃腺癌的患者行輔助化療是否獲益。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性收集2010年1月至2013年10月在鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院接受R0切除術(shù)后病理證實(shí)為T(mén)2N0胃腺癌的345例患者的臨床資料，其中，A組210例，B組135例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18 ～ 80歲；（2）術(shù)后病理證實(shí)為胃腺癌且R0切除；（3）無(wú)淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（4）術(shù)后淋巴結(jié)計(jì)數(shù)、腫瘤位置及腫瘤大小均明確；（5）術(shù)后輔助化療過(guò)程完整；（6）無(wú)嚴(yán)重合并癥（如嚴(yán)重感染、上消化道大出血、消化道穿孔）；（7）無(wú)其他惡性腫瘤病史。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前接受過(guò)新輔助放化療；（2）術(shù)后接受過(guò)輔助放療或放化療；（3）資料不全。

1.2 資料分析將患者根據(jù)人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和腫瘤特征分組為分類變量用于分析?；颊邊f(xié)變量包括年齡（＜55歲，55～75歲，≥ 75歲），性別，以及Charlson合并癥評(píng)分（0，1，2和3+）[9]。腫瘤協(xié)變量包括腫瘤位置（近端胃，胃體，遠(yuǎn)端胃），腫瘤大?。ǎ? cm，2～4 cm和≥4 cm），手術(shù)切除范圍（近端胃切除術(shù)，遠(yuǎn)端胃切除術(shù)，全胃切除術(shù)），腫瘤分化程度（高、中分化，低、未分化），清掃出淋巴結(jié)數(shù)量（＜ 15枚，≥ 15枚）[10]。腫瘤分期信息是根據(jù)AJCC（美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)）第八版[11]，進(jìn)行分析。

1.3 隨訪方式總生存時(shí)間（overall survival，OS）定義為從術(shù)后開(kāi)始至患者死亡或隨訪終點(diǎn)的時(shí)間。術(shù)后采用門(mén)診、信件及電話相結(jié)合的方式對(duì)本組患者進(jìn)行隨訪。最后一次隨訪時(shí)間是2013年10月31日。接受了最后一次隨訪者、死亡者以及至少有5年隨訪者進(jìn)入本次預(yù)后分析。

1.4 PSM分析PSM分析是在比較觀察性非隨機(jī)對(duì)照研究的長(zhǎng)期生存時(shí)，用來(lái)生成相互匹配的病人的一種方法。將除觀察因素LN外對(duì)預(yù)后有影響且基本資料不平衡的可觀察變量作為協(xié)變量納入二分類的Logistic回歸模型中，產(chǎn)生0～1間的匹配評(píng)分，以最小毗鄰法1∶1進(jìn)行匹配后，對(duì)病人進(jìn)行亞組分析。可能與預(yù)后相關(guān)的基本資料變量是年齡、性別、Charlson合并癥評(píng)分、腫瘤位置、腫瘤大小、手術(shù)切除范圍、腫瘤分化程度、檢出淋巴結(jié)數(shù)量、輔助化療等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)分析均采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件。描述病人基本資料時(shí)，連續(xù)變量采用中位數(shù)M和四分位數(shù)（Q1，Q3），用非參數(shù)檢驗(yàn)比較；分類變量用百分比表示，并用卡方檢驗(yàn)或Fisher檢驗(yàn)比較。生存比較的單因素分析采用Kaplan-Meier法，多因素分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型來(lái)預(yù)測(cè)影響患者生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本資料和PSM基本資料比較：如表1所示，除年齡、性別因素外，在Charlson合并癥評(píng)分、腫瘤位置、腫瘤大小、手術(shù)切除范圍、腫瘤分化程度和輔助化療差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)以上8個(gè)因素匹配后，得到152例患者，上述差異在兩組間分布均衡。見(jiàn)表1。

2.2 患者生存率比較PSM后，在Kaplan-Meier法生存分析顯示，術(shù)后行輔助化療患者5年生存率為70.2%，未行輔助化療患者5年生存率為56.2%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.095；表2、圖1）；通過(guò)淋巴結(jié)分組進(jìn)行亞組分析，在A組患者中，術(shù)后行輔助化療的患者（5年生存率為76.5%）比術(shù)后未行輔助化療的患者（5年生存率為42.9%）有更高的5年生存率（P=0.003；表2、圖2A）；在B組的患者中，術(shù)后行輔助化療患者（5年生存率為64.4%）與術(shù)后未行輔助化療患者（5年生存率為58.8%）的5年生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.713；表2、圖2B）。

表1 兩組患者臨床基本資料的比較Tab.1 Comparison of clinical basic data between the two groups例

圖1 PSM后Kaplan-Meier分析行輔助化療與未行輔助化療患者的生存分析曲線Fig.1 Shows the survival analysis curve of patients with adjuvant chemotherapy and non-adjuvant chemotherapy after Kaplan-Meier analysis after PSM

2.3 患者預(yù)后因素分析單因素分析提示，在A組患者中，Charlson合并癥評(píng)分、腫瘤位置、腫瘤大小、手術(shù)切除范圍、腫瘤分化程度和輔助化療均為總體生存的危險(xiǎn)因素；在B組患者中，除腫瘤大小和輔助化療因素外，Charlson合并癥評(píng)分、腫瘤位置、手術(shù)切除范圍和腫瘤分化程度均為總體生存的危險(xiǎn)因素（表2）。

圖2 PSM后行輔助化療與未行輔助化療患者的生存分析曲線Fig.2 The survival analysis curve of patients with adjuvant chemotherapy and non-adjuvant chemotherapy after PSM

表2 Kaplan-Meier生存分析分析各因素對(duì)5年生存率的影響Tab.2 Kaplan-Meier survival analysis analyzes the impact of various factors on 5 year survival rate%

將這些變量納入COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型中，進(jìn)行多因素分析，在A組患者中，Charlson合并癥指數(shù)（HR=4.14；95%CI：2.55～ 6.72）和腫瘤分化程度（HR=1.20；95%CI：1.00～ 1.45）均為總生存率較差的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。輔助化療預(yù)示生存率的提高（HR=0.71；95%CI：0.50～ 0.99）。在B組患者中，腫瘤分化程度（HR=4.07；95%CI：2.55 ～ 6.72）為總生存率較差的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，然而，輔助化療不是生存的預(yù)測(cè)因子。因此，輔助化療僅在檢出淋巴結(jié)不足15枚的患者中表現(xiàn)生存獲益（表3）。

3 討論

此回顧性分析證明了對(duì)于R0切除術(shù)后清掃出淋巴結(jié)不足15枚的T2N0胃腺癌患者，輔助化療可明顯獲益；但對(duì)于清掃出15枚或更多淋巴結(jié)的T2N0胃腺癌患者，本研究未發(fā)現(xiàn)輔助化療可獲益。

表3 按清掃出的淋巴結(jié)數(shù)量分層，行Cox-回歸分析Tab.3 Stratified according to the number of lymph nodes removed,Cox-regression analysis

與單純手術(shù)相比，隨機(jī)試驗(yàn)普遍表明輔助放化療和輔助化療可以提高胃腺癌患者存活率。CLASSIC試驗(yàn)[12]，一項(xiàng)大型多中心亞洲試驗(yàn)，1 035例接受了R0切除術(shù)且達(dá)到D2淋巴結(jié)切除術(shù)的Ⅱ-ⅢB期胃腺癌患者，隨機(jī)分為兩組，分別接受輔助化療和觀察。隨訪3年，接受過(guò)輔助放化療和輔助化療患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)較單純手術(shù)患者的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。胃腺癌R0切除術(shù)后行輔助化療與單獨(dú)手術(shù)相比，Meta分析也表明接受輔助化療的患者復(fù)發(fā)率降低，生存率增加[13-14]。然而，大多數(shù)研究要么不包括T2N0患者，要么T2N0患者數(shù)量太少。與單純手術(shù)相比，輔助化療的隨機(jī)試驗(yàn)也證明了在晚期胃腺癌中的存活益處。兩項(xiàng)SEER（Surveillance and Epidemiology End Results）基于人群的分析[2]發(fā)現(xiàn)，Ⅲ期或更晚期的胃腺癌術(shù)后行輔助化療有明顯生存優(yōu)勢(shì)和Ⅱ期的部分生存獲益。但兩項(xiàng)研究均未證實(shí)Ⅰ期疾病可以生存獲益。

自1997年AJCC胃癌分期指南發(fā)布以來(lái)，建議清掃15枚或更多淋巴結(jié)作為最佳淋巴結(jié)切除術(shù)。來(lái)自SEER的最新分析表明，胃癌手術(shù)所清掃出的淋巴結(jié)中位數(shù)為10枚，只有32%的患者達(dá)到15枚或更多的最佳淋巴結(jié)切除術(shù)[15]。一項(xiàng)NCDB分析發(fā)現(xiàn)，高級(jí)研究中心和NCCN/NCI中心平均檢出的淋巴結(jié)數(shù)目高于社區(qū)中心，但僅有23.2%的胃癌患者達(dá)到最佳的淋巴結(jié)清掃術(shù)[16]。另一項(xiàng)SEER研究發(fā)現(xiàn)，總生存期取決于所有階段檢查的淋巴結(jié)數(shù)量。對(duì)于T1～2期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性的胃癌患者，每清掃出增加10枚淋巴結(jié)，其5年生存率增加7.6%[17]。在本研究中，筆者確定最佳淋巴結(jié)切除術(shù)是總體生存的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。此外，本研究發(fā)現(xiàn)輔助化療的生存獲益僅限于淋巴結(jié)切除術(shù)不佳的患者，而不是接受過(guò)適當(dāng)淋巴結(jié)切除術(shù)的患者。

然而，并非所有患者都適合進(jìn)行更廣泛的淋巴結(jié)清掃術(shù)。Dutch試驗(yàn)表明，D2（第2站淋巴結(jié)完全清除）手術(shù)的有益效果受到更廣范圍淋巴結(jié)清掃所致的并發(fā)癥和死亡率增加的影響[18]。同樣，筆者在分層分析中發(fā)現(xiàn)，與A組相比，B組中術(shù)后并發(fā)癥增加的負(fù)面影響更為明顯。這表明，進(jìn)行充分的淋巴結(jié)清掃術(shù)，需要與患者能耐受更廣泛手術(shù)的能力相平衡。在盡可能進(jìn)行充分淋巴結(jié)切除術(shù)的情況下，數(shù)據(jù)表明患者預(yù)后更好。

本研究為回顧性研究，研究數(shù)據(jù)受限于單研究中心和樣本含量較小，需要積累更多的病例。盡管存在這些局限性，但這項(xiàng)研究對(duì)臨床醫(yī)生治療清掃出不足15枚淋巴結(jié)T2N0胃腺癌的患者，有很大幫助。

綜上，充分的淋巴結(jié)清掃術(shù)是淋巴結(jié)陰性的胃腺癌手術(shù)治療的重要組成部分。堅(jiān)持在胃切除術(shù)時(shí)清掃出大于15枚淋巴結(jié)，對(duì)于胃腺癌患者的病理分期和術(shù)后治療至關(guān)重要，并且是外科醫(yī)生可以直接控制的一個(gè)變量。但在未達(dá)到足夠淋巴結(jié)清掃的患者中，添加輔助化療可能是有益的。