彭用華 王琦 黃宗順 肖潔

1廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科（廣州510000）；2廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬金沙洲醫(yī)院（廣州510000）

顯微鏡下多血管炎[1]（microscopic polyangiitis，MPA）是一種主要累及小血管的系統(tǒng)性小血管炎，病理特征為小血管節(jié)段性纖維素樣壞死，與抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相關(guān)，可侵犯腎臟、肺臟等重要臟器導(dǎo)致腎衰竭和肺出血，病死率高。近十年來(lái)，文獻(xiàn)報(bào)道MPA發(fā)病率逐漸增高[2]。國(guó)內(nèi)報(bào)道，累及肺臟的原發(fā)性小血管炎病死率高達(dá)26.9%[3]。該病曾被認(rèn)為是罕見(jiàn)病，但是隨著ANCA檢測(cè)方法的推廣[4-5]，MPA在我國(guó)的臨床報(bào)道逐漸增多。為了總結(jié)該病的臨床特點(diǎn)、治療反應(yīng)和預(yù)后，提高廣大醫(yī)務(wù)人員對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，筆者將近年來(lái)在本院住院診斷為MPA的32例患者的資料進(jìn)行了分析，現(xiàn)將分析結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2010年10月至2017年12月廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院住院患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合Chapel Hill的MPA診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，血清pANCA或抗MPO陽(yáng)性；（2）有腎臟受累；（3）隨訪時(shí)間≥6個(gè)月，或達(dá)到隨訪終點(diǎn)。排除局限于腎臟的血管炎、肉芽腫性血管炎、變態(tài)反應(yīng)性肉芽腫性血管炎、過(guò)敏性紫癜、藥物過(guò)敏、狼瘡性腎炎、腫瘤、冷球蛋白血癥和感染等繼發(fā)性血管炎，以及合并其他腎臟疾病如IgA腎病、糖尿病腎病、膜性腎病和抗腎小球基底膜腎炎等。

1.2 臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)患者一般情況，診斷前病程，各臟器受累的臨床癥狀及體征，實(shí)驗(yàn)室檢查（包括3大常規(guī)、尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、24 h尿蛋白定量，肝腎功能，估算的腎小球?yàn)V過(guò)率，炎癥指標(biāo)，抗核抗體、ANCA等），影像學(xué)（胸部高分辨CT特點(diǎn)），腎臟病理（光鏡及免疫熒光表現(xiàn)），治療方案及預(yù)后等。MPA的活動(dòng)性采用伯明翰血管炎活動(dòng)性評(píng)分（BVAS）進(jìn)行評(píng)估[7]。采用間接免疫熒光（IF）法測(cè)定ANCA分為核周型（P-ANCA）和胞漿型（CANCA），ELISA法測(cè)定針對(duì)髓過(guò)氧化物酶（MPO）和蛋白酶3的ANCA分別稱為MPO-ANCA和PR3-ANCA[8]。

1.3 腎組織病理部分患者有行腎活檢。腎組織按照標(biāo)準(zhǔn)流程進(jìn)行常規(guī)光鏡、免疫熒光和電鏡等檢查[9]。正常腎小球定義為無(wú)血管炎病變或球性/節(jié)段性硬化，不伴廣泛的缺血病變（球囊壁皺縮或斷裂）。球性硬化定義為單個(gè)腎小球面積＞80%為硬化性病變。細(xì)胞性新月體定義為新月體的細(xì)胞成分＞10%。腎小管間質(zhì)急性病變（ATI）和慢性病變（CTI）采用半定量評(píng)分，根據(jù)累及范圍分為輕度（＜25%，記1分）、中度（25% ～50%，記2分）、重度（＞50%，記3分）。

1.4 治療方法所有患者均接受了針對(duì)原發(fā)病MPA的糖皮質(zhì)激素+環(huán)磷酰胺（CTX）的治療方案。激素用量為潑尼松0.8～1.0 mg/（kg·d），最多60 mg/d，8～ 12周后開(kāi)始減量，每2周減5 mg，總療程1.5年。如肝功能異常者，改為等效的甲基強(qiáng)的松龍片。CTX為每次0.8 g，靜脈滴注，前6次為每月1次，第7～8次為每3個(gè)月1次。每次行CTX滴注前均辦理住院，排除肺部感染、骨髓抑制、肝功能異常等情況。滴注CTX一周后門診復(fù)診，排查藥物所致不良反應(yīng)?？妊颊咭暻闆r并行血漿置換治療。

1.5 療效評(píng)價(jià)與隨訪終點(diǎn)如果未達(dá)到隨訪終點(diǎn)，則對(duì)最后一次隨訪結(jié)果進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。完全緩解（CR）定義為無(wú)腎臟及肺臟等血管炎活動(dòng)，胸部影像學(xué)提示肺部病變縮小或吸收。BVAS=0，血肌酐（serum creatinine，Scr）值在正常范圍，尿蛋白定量 ＜1.0 g/24 h。無(wú)效（NR）定義為Scr值無(wú)下降，或需維持腎臟持續(xù)替代治療，或持續(xù)存在或新出現(xiàn)血管炎活動(dòng)。部分緩解（PR）定義為介入CR和NR之間的情況。隨訪終點(diǎn)定義為患者死亡或進(jìn)展至ESRD。ESRD是指eGFR＜15 mL/（min·1.73 m2）或需要維持性腎臟替代治療超過(guò)3個(gè)月。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。以單樣本Kolmogorov-Smimov Z檢驗(yàn)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)檢驗(yàn)。正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用方差分析；非正態(tài)分布計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用 Mann-Whitney非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況共有32例MPA患者。男18例，女14例；男∶女為1.5∶1，年齡28～94歲，平均63.5歲。所有患者（100%）MPO-ANCA陽(yáng)性，17（53.1%）例P-ANCA陽(yáng)性。5例（15.6%）PR3-ANCA陽(yáng)性，2例（6.3%）c-ANCA陽(yáng)性。BVAS評(píng)分14（12～16）分。起?。ǔ霈F(xiàn)癥狀）至確診的時(shí)間為2周～7年，中位病程為1.9年。22例患者輾轉(zhuǎn)超過(guò)1家醫(yī)院后才得到確診，占比68.8%。其中8例患者輾轉(zhuǎn)超過(guò)3家醫(yī)院才得到確診，占比25%。就診至確診的時(shí)間為2周～16個(gè)月，中位時(shí)間為5個(gè)月。

2.2 激素+環(huán)磷酰胺+血漿置換的療效以激素+環(huán)磷酰胺+血漿置換為主的治療方案，能快速緩解咳血，但是長(zhǎng)期效果不理想。32例患者中，接受甲基強(qiáng)的松龍500 mg沖擊治療3 d者4例（12.5%）。2例患者無(wú)效，后期更改為0.5 mg/（kg·d）+驍悉（MMF 0.75 g，bid）的方案。18例咳血患者中有13例接受了血漿置換治療，平均治療6次，其中8例在第2次血漿置換后咳血緩解，其他3例在第3次、2例在第4次血漿置換治療后咳血完全緩解。其余5例在接受激素治療后5 d內(nèi)咳血完全緩解。治療期間，肝功能異常42例，肺部感染19例（痰培養(yǎng)陽(yáng)性），消化道出血（大便潛血陽(yáng)性）8例，類固醇性糖尿病或糖耐量異常10例，精神異常（胡言亂語(yǔ)、迫害妄想等）6例，骨折2例。

2.3 隨訪結(jié)果32例患者平均隨訪（36.8±26.0）個(gè)月，隨訪≥4年14例（43.8%）。隨訪期間共20例（62.5%）進(jìn)入ESRD，需維持性腎臟替代治療。其中入院時(shí)需即時(shí)透析治療的12例患者中，有9例需持續(xù)維持性透析治療，3例可短期擺脫透析治療，脫離透析時(shí)間平均5.2個(gè)月。入院時(shí)無(wú)需透析的20例患者在治療后，5例（15.6%）Scr恢復(fù)到正常范圍內(nèi)，8例（25%）進(jìn)入ESRD，7例Scr維持在400 μmol/L以內(nèi)。即在隨訪終點(diǎn)時(shí)，所有患者中完全緩解者4例（12.5%），部分緩解4例（12.5%），無(wú)效24例（75%），另有8例（25%）死亡，死亡原因分別為感染性休克5例，多臟器衰竭1例，死因不明（無(wú)資料）2例。

2.4 臟器受累情況所有32例患者都同時(shí)有肺臟和腎臟受累，但是其他多個(gè)系統(tǒng)受累的患者也不少見(jiàn)。

2.4.1 腎臟受累所有患者均有腎臟受累。所有患者均有血尿（血尿定義為鏡檢≥3/HP）和蛋白尿（蛋白尿定義為24 h尿蛋白≥0.3 g），24 h尿蛋白1.85（1.24，1.85）g/24 h，其中24 h尿蛋白≤2 g者25例（78.1%）。基線（明確診斷MPA時(shí)）Scr 365（248，524）μmol/L，較多的患者在明確診斷時(shí)需腎臟替代治療。

腎活檢主要病理表現(xiàn)為新月體形成（16例，其中有細(xì)胞性、細(xì)胞纖維性、纖維性新月體的患者數(shù)分別為6、14、10例）或腎小球內(nèi)纖維素樣壞死（14例），免疫熒光見(jiàn)少量或無(wú)免疫復(fù)合物、免疫球蛋白及補(bǔ)體成分沉積。報(bào)告其他病理指標(biāo)有球性或節(jié)段性硬化，系膜細(xì)胞增生，毛細(xì)血管襻閉塞，基底膜變性、皺縮，腎小管上皮細(xì)胞變性、腎小管萎縮，炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，腎內(nèi)小血管壁增厚管腔狹窄等。

2.4.2 肺臟受累32例患者均有肺臟受累。其中因呼吸系統(tǒng)問(wèn)題入住呼吸科或重癥監(jiān)護(hù)室，治療期間轉(zhuǎn)入腎內(nèi)科者18例（56.3%）。臨床表現(xiàn)以發(fā)熱、咳嗽、咯血、氣短等癥狀最常見(jiàn)。胸部螺旋CT平掃或X線提示，以磨玻璃影、網(wǎng)格影、纖維條索影等比較常見(jiàn)。有21例（65.6%）患者在接受激素治療前使用了抗生素治療，出院診斷有“肺部感染”或“雙肺炎”。這21例患者均有病原學(xué)檢查，其中痰培養(yǎng)送檢21例，血培養(yǎng)送檢13例，結(jié)果提示痰培養(yǎng)陽(yáng)性者僅3例，血培養(yǎng)陽(yáng)性者0例。

2.4.3 其他臟器受累關(guān)節(jié)肌肉痛6例（18.8%），體重下降10例（31.3），肢端麻木5例（15.6%），消化道出血2例（6.3%），腹痛2例（6.3%），紫癜7例（21.9%），結(jié)節(jié)樣紅斑5例（15.6%），感音神經(jīng)性耳聾3例（9.4%），結(jié)膜炎3例（9.4%），視網(wǎng)膜缺血性改變1例（3.1%），心包積液2例（6.3%）。

2.5 其他指標(biāo)異常所有患者皆出現(xiàn)血沉增快、超敏C反應(yīng)蛋白升高。常見(jiàn)的指標(biāo)異常還有白細(xì)胞升高（65.5%）、纖維蛋白原升高（46.9%）、類風(fēng)濕因子陽(yáng)性（34.4%）。另外還會(huì)出現(xiàn)血白蛋白低于30 g/L、血脂增高、抗核抗體陽(yáng)性、癌胚抗原升高等指標(biāo)異常。

2.6 并發(fā)癥與合并癥患者并發(fā)腎性貧血30例（93.8%），腎性高血壓24例（75%），腎性骨病14例（43.8%），肺部感染21例（65.5%），腦梗塞3例（9.4%）?；颊吆喜⒀挡?例（21.9%），前列腺增生13例（72.2%），冠心病11例（34.4%），腎囊腫10例（31.3%），膽石癥4例（12.5%），脂肪肝3例（9.4%）。

2.7 MPA患者危險(xiǎn)因素的單因素分析依據(jù)最終是否進(jìn)入ESRD或死亡將患者分為預(yù)后不良和預(yù)后較好兩組，分析該病的危險(xiǎn)因素。結(jié)果顯示，預(yù)后不良組患者年齡較大，確診前病程較長(zhǎng)，確診時(shí)Scr較高，入院需即時(shí)透析的比例較高。見(jiàn)表1。

表1 MPA患者危險(xiǎn)因素的單因素分析Tab.1 Univariate analysis of risk factors in patients with MPA

3 討論

MPA是一種ANCA介導(dǎo)的肉芽腫性壞死性小血管炎，伴寡或無(wú)免疫復(fù)合物沉積[9]。文獻(xiàn)報(bào)道年發(fā)病率約十萬(wàn)分之一，男女比例1.8∶1，好發(fā)于50～60歲人群，但是在兒童中本病也不罕見(jiàn)[10]。本組發(fā)病年齡為63.5歲，男女構(gòu)成比為1.5∶1，與文獻(xiàn)報(bào)道相似。有研究表明，患有小血管炎會(huì)顯著影響患者的工作和收入[11]。

本組患者肺、腎受累，均顯著高于文獻(xiàn)報(bào)道。文獻(xiàn)報(bào)道，80%～100%的MPA患者有腎損害，急進(jìn)性腎炎為其特征表現(xiàn)[12-13]。腎臟組織學(xué)特征為寡免疫復(fù)合物沉積的壞死性新月體腎小球腎炎，新月體形成幾乎見(jiàn)于全部標(biāo)本，而纖維素樣壞死僅見(jiàn)于20%。在本組患者中腎臟受累率達(dá)到100%，新月體見(jiàn)于所有腎活檢患者，纖維素樣壞死所占比例亦較高（14/16）。另外，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，25%～55%的MPA患者存在肺部受累，可表現(xiàn)為肺泡出血、胸腔積液、肺水腫、肺間質(zhì)病變等[3，14]。在本研究中，所有患者均有肺部受累，亦遠(yuǎn)高于文獻(xiàn)報(bào)道。

本組患者均存在肺、腎受累，考慮至少與以下兩個(gè)因素相關(guān)：（1）確診較晚。本組中絕大多數(shù)患者為外地患者（本市患者僅1例），縣鄉(xiāng)級(jí)居多，多數(shù)患者常年無(wú)體檢，并多在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院初診，在較長(zhǎng)時(shí)間的治療無(wú)效后才轉(zhuǎn)入我院。本研究結(jié)果顯示：超過(guò)一半的患者來(lái)我院前曾在外院就診，并且在外院診治期間沒(méi)有得到明確的診斷和有效的治療。患者從就診至確診的時(shí)間在5個(gè)月左右，這也提示存在延誤診治的可能。（2）起病隱匿，難以早期發(fā)現(xiàn)。MPA的早期表現(xiàn)并無(wú)特異性，甚至早期的血尿、蛋白尿難以被患者察覺(jué)，即使出現(xiàn)咳嗽，也難以與感冒、支氣管炎等呼吸道感染相鑒別。直至出現(xiàn)咳血，才會(huì)引起患者及家屬的重視。本組患者中，超過(guò)56%的患者是以咳血為主訴就診于呼吸科。這些MPA的特點(diǎn)，一方面提示患者定期健康體檢的重要性，另一方面也提醒臨床醫(yī)師常規(guī)尿檢、胸片檢查的必要性。前者可以早期發(fā)現(xiàn)癥狀，后者可以盡可能避免誤診誤治。

現(xiàn)有研究認(rèn)為，細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)障礙是包括MPA在內(nèi)的ANCA相關(guān)小血管炎的主要發(fā)病機(jī)制[15]，因此激素和免疫抑制劑是臨床上治療MPA的主要手段[16]。但是，長(zhǎng)期來(lái)看，MPA仍然是一種預(yù)后欠佳的疾病。早期文獻(xiàn)報(bào)道MPA生存率較低，1年生存率77%～100%，3年生存率71.1%，5年生存率為65%[17]。同時(shí)，MPA腎存活率相對(duì)較低，1年和3年腎存活率分別為66.8%～71.2%、58.5%～59.3%。近年來(lái)，經(jīng)過(guò)積極治療，MPA的長(zhǎng)期預(yù)后已有明顯改善。2017年一項(xiàng)涉及196例MPA患者的研究提示1年、3年和5年的生存率分別為91.5%、86.7%、86.7%[18]。2018年來(lái)自韓國(guó)的報(bào)道，包括MPA在內(nèi)的ANCA相關(guān)性血管炎，1年、5年和10年的累積生存率分別為96.1%、94.8%和92.8%[19]。有研究認(rèn)為，肺損害是影響MPA生存率的主要因素[14，18]。本研究平均隨訪6個(gè)月，腎存活率僅為37.5%，顯著低于文獻(xiàn)報(bào)道?？紤]原因有：（1）本研究為單中心研究，確診時(shí)肺腎受累存在于所有患者，可能存在病例上的偏倚。（2）確診時(shí)即需腎臟替代治療者較多，確診時(shí)間較晚，病情偏重。（3）治療方案較積極，激素用量偏大，導(dǎo)致肺部感染、類固醇性糖尿病、精神異常等并發(fā)癥相對(duì)較高。

本組研究發(fā)現(xiàn)，確診時(shí)年齡較大、病程較長(zhǎng)、Scr較高，尤其是入院需即時(shí)透析的患者，預(yù)后不良。確診時(shí)Scr較高、需要腎臟替代治療的患者，即使積極治療，也僅能幫助25%的患者短暫脫離透析，同時(shí)感染、糖尿病等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率較高，患者死亡率亦較高（5/12），值得警惕。既往文獻(xiàn)也有類似報(bào)道[20]。

本研究存在不足和部分局限之處。首先，本研究為單中心回顧性研究，研究?jī)?nèi)容也僅限于MPA患者，未包括韋格那肉芽腫等其他小血管炎類型（后者在本院發(fā)病例數(shù)較少）。另外，本研究中患者就診時(shí)間較晚，病情較重，未包括腎臟受累較輕，或無(wú)腎臟受累就診于呼吸科的肺部損害患者，也未對(duì)抗體陰性者進(jìn)行分析。因此本研究結(jié)果還需要大樣本、多中心的臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證。

綜上所述，本研究回顧性分析了32例MPA患者的臨床特點(diǎn)及診療效果。與既往研究相似，發(fā)病年齡偏大，男性患者居多。本研究中患者就診較晚，肺臟受累較多，腎臟受損較重，人生存率及腎存活率相對(duì)較低。確診時(shí)年齡大、病程長(zhǎng)、Scr高、肺臟受累是MPA預(yù)后不良的主要危險(xiǎn)因素。對(duì)于高危患者，積極治療收益有限，各種嚴(yán)重并發(fā)癥值得警惕。