李蕊聯(lián) 周俊 陸美 李曉莉 劉艷 王梅 曾維惠 馬慧群 肖生祥

[摘要]目的：探討非剝脫點(diǎn)陣激光（Non-ablative fractional laser，NAFL）聯(lián)合低劑量異維A酸治療中重度尋常性痤瘡的臨床療效和安全性。方法：本研究納入了2015年1月-2018年8月在筆者皮膚科門診接受治療的中重度尋常性痤瘡患者317例。每天口服10mg異維A酸，并接受單側(cè)臉NAFL治療5次。結(jié)果：低劑量異維A酸可以有效控制丘疹和結(jié)節(jié)病變（P<0.001）。與未治療的單側(cè)臉相比較，NAFL治療的單側(cè)臉黑頭粉刺（P<0.05）和萎縮性廂車型瘢痕（表面瘢痕，P<0.05;深度瘢痕，P<0.01）均明顯改善?？诜惥SA酸最常見的副作用是口干燥癥和唇炎，與NAFL治療相關(guān)的最常見副作用是治療區(qū)域的輕度短暫性紅斑和水腫。結(jié)論：NAFL聯(lián)合低劑量異維A酸治療中重度尋常性痤瘡安全、有效。

[關(guān)鍵詞]非剝脫點(diǎn)陣激光;異維A酸;尋常性痤瘡;表面瘢痕;深度瘢痕;黑頭粉刺

[中圖分類號]R758.73+3? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2019）08-0052-04

尋常性痤瘡是一種常見的慢性皮膚病，影響了全世界數(shù)百萬人[1]。近年來，該疾病在中國的發(fā)病率有所增加[2]。痤瘡患者會(huì)產(chǎn)生尷尬、焦慮和其他不良心理反應(yīng)，特別在嚴(yán)重的頑固性痤瘡患者人群中更為常見[3]。目前，各種剝脫性和非剝脫性激光用于痤瘡的治療[4]，這些治療手段已證實(shí)對于輕度至中度痤瘡均有效。一般對于中重度痤瘡患者采用口服藥物治療，對于重度痤瘡，包括炎癥性結(jié)節(jié)和囊腫性痤瘡目前不建議采用侵入性的激光治療手段，

異維A酸在1982年被美國FDA批準(zhǔn)用于中重度尋常性痤瘡的治療。在1～1.5mg/kg/d（60～90mg/d）的推薦劑量下，大部分患者表現(xiàn)出完全或接近完全緩解，并且在一個(gè)療程完成后持續(xù)獲益[5]。然而，在目前的治療方案下，該藥的副作用發(fā)生率仍然很高。此外，推薦劑量的異維A酸可以明顯影響垂體激素的平衡[6-7]。最近的一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，較低劑量的異維A酸（例如每天0.15～0.40mg/kg，或10mg/d）是有效且耐受性良好的治療方法[8-10]。

與剝脫性激光相比，1 550nm非剝脫點(diǎn)陣激光（Nonablative fractional laser，NAFL）是一種新穎，安全有效的表皮修復(fù)治療手段[11]，其可穿透皮膚深層，選擇性地加熱真皮組織。許多前瞻性研究都應(yīng)用了NAFL治療輕度至中度尋常性痤瘡和痤瘡瘢痕[12-13]。本研究旨在探討1 550nmNAFL聯(lián)合低劑量異維A酸（10mg/d）治療中重度尋常性痤瘡的臨床療效和安全性。

1? 資料和方法

1.1 一般資料：本研究納入了2015年1月-2018年8月筆者醫(yī)院皮膚科門診接受治療的中度至重度尋常性痤瘡患者317例，年齡18～38歲，平均年齡24.16歲，痤瘡持續(xù)時(shí)間2～8年，平均4年。Leeds痤瘡分級系統(tǒng)評分6～12分，平均10.6分。本研究為前瞻性、個(gè)體內(nèi)隨機(jī)對照試驗(yàn)，隨機(jī)分配患者一半面部接受激光治療（A側(cè)），另外一半不接受激光治療（B側(cè)）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲;②確診為中重度尋常性痤瘡者;③患者自愿參加本研究，并且簽署了知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①懷孕或哺乳期女性;②有增生性瘢痕或瘢痕疙瘩病史;③有異維A酸或其他類視黃醇藥物治療史;④有白癜風(fēng)或濕疹病史;⑤既往接受過激光治療者。

1.2 治療方法：每位患者在激光治療前30～45d接受低劑量的異維A酸（10mg/d）。采用波長為1 550nm的非剝脫式鉺玻璃點(diǎn)陣激光（3D變頻飛梭點(diǎn)陣激光，sellas.evo），能量范圍1～120mJ，光斑密度可調(diào)范圍25～256PPA，按壓和掃描兩種操作模式。根據(jù)皮損類型及部位選用合適的能量、光斑密度和光束形狀及大小。治療時(shí)選擇按壓操作模式，能量選擇如下：粉刺15～20mJ，炎性皮損20～30mJ，瘢痕30～40mJ，局部較深瘢痕45～50mJ，光斑密度100～169PPA。間隔4周左右治療1次，共治療5次。治療前外涂復(fù)方利多卡因乳膏60min左右，清潔皮膚，安爾碘消毒后進(jìn)行1 550nm點(diǎn)陣激光均勻治療1遍，局部嚴(yán)重部位加強(qiáng)1遍，治療結(jié)束后立即敷醫(yī)用冷敷敷料，外用冰袋冷敷60min，囑患者術(shù)后注意保濕及防曬。治療后3、6、9個(gè)月進(jìn)行隨訪。

1.3 評估指標(biāo)：在治療前和每次隨訪時(shí)使用佳能5D相機(jī)（日本）拍攝患者面部的標(biāo)準(zhǔn)照片。每張照片由2名皮膚科醫(yī)生使用修訂的Leeds痤瘡分級系統(tǒng)（Leeds acne-grading system）進(jìn)行評估[14]。痤瘡瘢痕的改善由另外2名皮膚科醫(yī)生采用ECCA權(quán)重評分量表進(jìn)行評估。ECCA評分以瘢痕的密集程度和性質(zhì)為依據(jù)，客觀地定量反映了痤瘡瘢痕的嚴(yán)重程度?；谠撛u分量表，本研究定義瘢痕改善（%）為（治療前ECCA評分-治療后ECCA評分）/治療前ECCA評分×100%[15]?？诜惥SA酸的不良反應(yīng)、光治療期間和之后的不適均采用視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）進(jìn)行評估，范圍0～10（0～2.5無;2.6～5.0輕度;5.1～7.5中度;7.6～10重度）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用IBM SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示;計(jì)量資料采用組間t檢驗(yàn)分析;計(jì)數(shù)資料采用χ2或Fisher檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1 治療后A、B兩側(cè)的痤瘡改善程度比較：經(jīng)過5次激光治療，所有患者的兩側(cè)面部均明顯改善。B側(cè)和A側(cè)的平均Leeds痤瘡分級系統(tǒng)評分從10.6和10.4分別降至5.8和3.5。A側(cè)的降低程度明顯高于B側(cè)（P<0.05）（圖1A）。A側(cè)黑頭粉刺的減少程度明顯高于B側(cè)（圖1B）。兩側(cè)的丘疹和結(jié)節(jié)的數(shù)量沒有明顯差異（圖1C，1D）。患者治療前后面部改善情況見圖2。

2.2 治療后A、B兩側(cè)不同類型痤瘡瘢痕改善程度比較：治療后，A側(cè)的淺箱車（P<0.05）和深箱車型痤瘡瘢痕（P<0.01）的減少程度均明顯高于B側(cè)，冰錐型和起伏型痤瘡瘢痕無明顯差異。見圖3。

2.3 口服低劑量異維A酸的不良反應(yīng)：在治療和隨訪期間觀察發(fā)現(xiàn)口干和唇炎是最常見的副作用，所有患者均能耐受。只有1例干眼癥患者采用了滴眼液控制癥狀。此外，55.5%的患者面部潮紅。所有患者的肝酶、膽固醇以及血清甘油三酯均正常。見表1。

2.4 非剝脫點(diǎn)陣激光治療的不良反應(yīng)：接受NAFL治療后患者均會(huì)感到一定程度的不適，包括疼痛（100%）、灼熱感（100%），紅斑（94.5%）和水腫（88.9%）。水腫在24h內(nèi)自行消失，其余的不良反應(yīng)在1～3d內(nèi)自行消失。所有患者均未發(fā)現(xiàn)任何長期不良反應(yīng)。見表2。

3? 討論

本隨機(jī)對照研究的結(jié)果顯示，低劑量異維A酸口服聯(lián)合NAFL可能是一種治療中重度尋常性痤瘡安全有效的方法。結(jié)合以往的研究結(jié)果[9-10，16-18]，本研究結(jié)果表明低劑量異維A酸口服治療可以減少結(jié)節(jié)、丘疹和囊腫性痤瘡病變的數(shù)量，提示該藥可用于治療嚴(yán)重或持續(xù)性尋常性痤瘡。但是，低劑量異維A酸治療的劑量不同，做為每日、隔日或間歇治療方案的一部分，有時(shí)服用劑量隨著時(shí)間的推移而逐漸增加[19]。每一種方案均顯示了嚴(yán)重痤瘡病變的改善，但臨床上應(yīng)制定統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。因此，需要標(biāo)準(zhǔn)的大樣本和長期隨訪研究。

幾項(xiàng)病例報(bào)道中描述了異維A酸治療后自發(fā)性瘢痕疙瘩形成[20-21]。但是，Bagatin E等[22]的一篇綜述納入了9項(xiàng)有關(guān)口服異維A酸和激光治療的研究，包括4項(xiàng)隊(duì)列研究、3項(xiàng)病例系列研究和2個(gè)病例報(bào)道，只有2個(gè)病例報(bào)道描述了聯(lián)合后有瘢痕疙瘩形成。其中1例患者接受了60mg/d的異維A酸，另1例患者接受了未知?jiǎng)┝康漠惥SA酸。2017年，美國皮膚外科學(xué)會(huì)（American Society for Dermatologic Surgery，ASDS）發(fā)表了標(biāo)題為《異維A酸應(yīng)用期間及用后接受皮膚科手術(shù)的安全性》的共識建議[23]。該共識建議指出，針對近期接觸異維A酸的患者進(jìn)行表面化學(xué)換膚和非剝脫激光治療不需要進(jìn)行延期治療。

以往的研究結(jié)果顯示，組織學(xué)評估顯示NAFL可以誘導(dǎo)Ⅲ型膠原蛋白的形成[24]。本研究結(jié)果顯示，NAFL治療側(cè)的淺箱車和深箱車型痤瘡瘢痕的改善程度均明顯優(yōu)于對照側(cè)，該結(jié)果可能反映了NAFL誘導(dǎo)的膠原蛋白形成，這與Dreno B等[15]的研究結(jié)果一致，他們采用1 540nm點(diǎn)陣激光顯著改善了痤瘡瘢痕。組織學(xué)證據(jù)表明，NAFL可以減少皮脂腺的體積，抑制皮脂腺的分泌[25]。本研究結(jié)果顯示，與單純口服低劑量異維A酸相比較，聯(lián)合NAFL治療可以顯著減少黑頭粉刺。Yoon等[26]的研究結(jié)果顯示，低劑量異維A酸聯(lián)合1 550nm鉺玻璃點(diǎn)陣激光治療中重度痤瘡取得了顯著的效果。與Yoon等的研究不同，本研究采用了嚴(yán)格的篩選標(biāo)準(zhǔn)和療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，以及相對固定的治療方案。最重要的是，本研究將每一例患者的面部隨機(jī)化分配為治療側(cè)或?qū)φ諅?cè)，從而為低劑量異維A酸聯(lián)合非剝脫點(diǎn)陣激光治療中重度痤瘡提供了有價(jià)值的證據(jù)。

綜上所述，口服低劑量異維A酸可有效控制丘疹和囊腫性痤瘡皮損，而聯(lián)合使用1 550nm的非剝脫鉺玻璃點(diǎn)陣激光可以顯著減少粉刺的數(shù)量及改善箱車型瘢痕。這種聯(lián)合治療方案對于中重度痤瘡和痤瘡瘢痕的改善，是一種安全有效的方法。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Dreno B，Poli F.Epidemiology of acne[J].Dermatology，2003，206（1）：7-10.

[2]Dreno B，Thiboutot D，Gollnick H，et al.Large-scale worldwide observational study of adherence with acne therapy[J].Int J Dermatol，2010，49（4）：448-456.

[3]Gieler U，Gieler T，Kupfer JP.Acne and quality of life-impact and management[J].J Eur Acad Dermatol Venereol，2015，29（Suppl 4）：12-14.

[4]Pei S，Inamadar AC，Adya KA，et al.Light-based therapies in acne treatment[J].Indian Dermatol Online J，2015，6（3）：145-157.

[5]Ganceviciene R，Zouboulis CC.Isotretinoin：state of the art treatment for acne vulgaris[J].J Dtsch Dermatol Ges，2010，8（Suppl 1）：S47-S59.

[6]Karadag AS，Takci Z，Ertugrul DT，et al.The effect of different doses of isotretinoin on pituitary hormones[J].Dermatology，2015，230（4）：354-359.

[7]Rigopoulos D，Larios G，Katsambas AD.The role of isotretinoin in acne therapy：why not as first-line therapy？facts and controversies[J].Clin Dermatol，2010，28（1）：24-30.

[8]Agarwal US，Besarwal RK，Bhola K.Oral isotretinoin in different dose regimens for acne vulgaris：a randomized comparative trial[J].Indian J Dermatol Venereol Leprol，2011，77（6）：688-694.

[9]Amichai B，Shemer A，Grunwald MH.Low-dose isotretinoin in the treatment of acne vulgaris[J].J Am Acad Dermatol，2006，54（4）：644-646.

[10]Mandekou-Lefaki I，Delli F，Teknetzis A，et al.Low-doseschema of isotretinoin in acne vulgaris[J].Int J Clin Pharmacol Res，2003，23（2-3）：41-46.

[11]Bogdan Allemann I，Kaufman J.Fractional photothermolysis-an update[J].Lasers Med Sci，2010，25（1）：137-144.

[12]Darne S，Hiscutt EL，Seukeran DC.Evaluation of the clinical efficacy of the 1 450nm laser in acne vulgaris：a randomized split-face，investigator-blinded clinical trial[J].Br J Dermatol，2011，165（6）：1256-1262.

[13]Friedman PM，Jih MH，Kimyai-Asadi A，et al.Treatment of inflammatory facial acne vulgaris with the 1450-nm diode laser：a pilot study[J].Dermatol Surg，2004，30（2 pt 1）：147-151.

[14]Karciauskiene J，Valiukeviciene S，Stang A，et al.Beliefs，perceptions，and treatment modalities of acne among schoolchildren in Lithuania：a cross-sectional study[J].Int J Dermatol，2015，54（3）：e70-e78.

[15]Dreno B，Khammari A，Orain N，et al.ECCA grading scale：an original validated acne scar grading scale for clinical practice inder matology[J].Dermatology，2007，214（1）：46-51.

[16]Borghi A，Mantovani L，Minghetti S，et al.Acute acne flare following isotretinoin administration：potential protective role of low starting dose[J].Dermatol Surg，2009，218（2）：178-180.

[17]Rasi A，Behrangi E，Rohaninasab M，et al.Efficacy of fixeddaily 20 mg of isotretinoin in moderate to severe scar prone acne[J].Adv Biomed Res，2014，3：103.

[18]Sardana K，Manjhi M，Garg VK，et al.Which type of atrophic acne scar （ice-pick，boxcar， or rolling） responds to non ablative fractional laser therapy？[J].Dermatol Surg，2014，40（3）：288-300.

[19]Sardana K，Garg VK.Efficacy of low-dose isotretinoin in acne vulgaris[J].Indian J Dermatol Venereol Leprol，2010，76（1）：7-13.

[20]Dogan G.Possible isotretinoin-induced keloids in a patient with Behcets disease[J].Clin Exp Dermatol，2006，31（4）：535-537.

[21]Ginarte M，Peteiro C，Toribio J.Keloid formation induced by isotretinoin therapy [J].Int J Dermatol，1999，38（3）：228-229.

[22]Bagatin E，dos Santos Guadanhim LR，Yarak S，et al.Dermabrasion for acne scars during treatment with oral isotretinoin[J].Dermatol Surg，2010，36（4）：483-489.

[23]Waldman A，Bolotin D，Arndt KA，et al.ASDS guidelines task force：consensus recommendations regarding the safety of lasers，dermabrasion，chemical peels，energy devices，and skin surgery during and after isotretinoin use[J].Dermatol Surg，2017，43（10）：1249-1262.

[24]Laubach HJ，Tannous Z，Anderson RR，et al.Skin responses to fractional photothermolysis[J].Lasers Surg Med，2006，38（2）：142-149.

[25]Moneib H，Tawfik AA，Youssef SS，et al.Randomized split face controlled study to evaluate 1550-nm fractionated erbium glass laser for treatment of acne vulgaris-an image analysis evaluation[J].Dermatol Surg，2014，40（11）：1191-1200.

[26]Yoon JH，Park EJ，Kwon IH，et al.Concomitant use of an infrared fractional laser with low-dose isotretinoin for the treatment of acne and acne scars[J].J Dermatolog Treat，2014，25（2）：142-146.

[收稿日期]2019-03-14

本文引用格式：李蕊聯(lián)，周俊，陸美，等.低劑量異維A酸聯(lián)合非剝脫點(diǎn)陣激光治療尋常性痤瘡療效研究[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2019，28（8）：52-55.