劉衛(wèi)朝，胡 斌

（亞寶藥業(yè)股份有限公司，山西 運(yùn)城 044602）

雌激素類(lèi)藥物主要用于治療女性性功能疾病、骨質(zhì)疏松、更年期綜合癥，17β-雌二醇作為天然存在的雌激素[1]，含量最多，活性也最強(qiáng)。由卵巢內(nèi)卵泡的顆粒細(xì)胞分泌[2]。其靶器官為子宮、陰道、輸卵管和垂體[3]。是一種為經(jīng)皮膚吸收的雌激素治療劑。

目前主流的合成雌二醇的方法是以雌酚酮經(jīng)硼氫化鈉或硼氫化鉀還原制備雌二醇，由于C18-CH3空間位阻的影響，因此產(chǎn)物中生成很少的17α-雌二醇，可制備出純度較高的17β-雌二醇，我們采用Design-expert 軟件對(duì)17β-雌二醇的制備條件進(jìn)行篩選，選擇出最優(yōu)的制備工藝參數(shù)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

雌二醇檢測(cè)方法采用《美國(guó)藥典》39，所用雌酚酮由浙江仙居君業(yè)藥業(yè)股份有限公司提供，其他所用試劑均為市售分析級(jí)。

采用Design-expert 軟件以硼氫化鉀加入量、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度、結(jié)晶時(shí)間為關(guān)鍵參數(shù)，以收率和純度為評(píng)價(jià)指標(biāo)，設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)方案和實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。

2 實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)

根據(jù)Design-expert 軟件分析顯示，評(píng)價(jià)指標(biāo)收率和純度的Model 均顯著，Lack of fit 均不顯著，表明該實(shí)驗(yàn)參數(shù)條件選擇（投料比、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度、結(jié)晶時(shí)間）可以真實(shí)有效的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)情況。

表1 實(shí)驗(yàn)方案和結(jié)果

評(píng)價(jià)指標(biāo)收率和純度的參差正態(tài)分布圖均在一條直線上。

評(píng)價(jià)指標(biāo)收率和純度的 Residuals vs.Predicted 圖分布無(wú)規(guī)律。

評(píng)價(jià)指標(biāo)收率和純度的Predicted vs.Actual圖大致呈現(xiàn)在一條直線上。

實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)結(jié)果表明：該實(shí)驗(yàn)參數(shù)條件選擇可以真實(shí)有效的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)情況。

3 實(shí)驗(yàn)分析

對(duì)評(píng)價(jià)指標(biāo)收率的單因素分析結(jié)果顯示，投料比和反應(yīng)溫度對(duì)收率影響較大，反應(yīng)溫度與結(jié)晶時(shí)間對(duì)收率影響較小。

對(duì)評(píng)價(jià)指標(biāo)收率各因素的交互作用分析結(jié)果顯示：投料比與反應(yīng)溫度存在交互作用，與反應(yīng)時(shí)間、結(jié)晶時(shí)間不存在交互作用，反應(yīng)溫度與結(jié)晶時(shí)間存在交互作用，與反應(yīng)溫度不存在交互作用。

對(duì)評(píng)價(jià)指標(biāo)純度的單因素分析結(jié)果顯示，投料比、反應(yīng)時(shí)間和反應(yīng)溫度對(duì)純度影響較大，結(jié)晶時(shí)間對(duì)收率影響較小。

對(duì)評(píng)價(jià)指標(biāo)純度各因素的交互作用分析結(jié)果顯示：投料比與反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間存在交互作用，與結(jié)晶時(shí)間不存在交互作用。反應(yīng)溫度與反應(yīng)時(shí)間存在交互作用，與結(jié)晶時(shí)間不存在交互作用。

4 結(jié)論

通過(guò)Design-expert 軟件分析出最優(yōu)的工藝條件為：硼氫化鉀加入量為1.38 當(dāng)量，反應(yīng)溫度為42℃，反應(yīng)時(shí)間為3h，結(jié)晶時(shí)間為3h。