劉衛(wèi)朝,胡 斌
(亞寶藥業(yè)股份有限公司,山西 運(yùn)城 044602)
雌激素類(lèi)藥物主要用于治療女性性功能疾病、骨質(zhì)疏松、更年期綜合癥,17β-雌二醇作為天然存在的雌激素[1],含量最多,活性也最強(qiáng)。由卵巢內(nèi)卵泡的顆粒細(xì)胞分泌[2]。其靶器官為子宮、陰道、輸卵管和垂體[3]。是一種為經(jīng)皮膚吸收的雌激素治療劑。
目前主流的合成雌二醇的方法是以雌酚酮經(jīng)硼氫化鈉或硼氫化鉀還原制備雌二醇,由于C18-CH3空間位阻的影響,因此產(chǎn)物中生成很少的17α-雌二醇,可制備出純度較高的17β-雌二醇,我們采用Design-expert 軟件對(duì)17β-雌二醇的制備條件進(jìn)行篩選,選擇出最優(yōu)的制備工藝參數(shù)。
雌二醇檢測(cè)方法采用《美國(guó)藥典》39,所用雌酚酮由浙江仙居君業(yè)藥業(yè)股份有限公司提供,其他所用試劑均為市售分析級(jí)。
采用Design-expert 軟件以硼氫化鉀加入量、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度、結(jié)晶時(shí)間為關(guān)鍵參數(shù),以收率和純度為評(píng)價(jià)指標(biāo),設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)方案和實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。
根據(jù)Design-expert 軟件分析顯示,評(píng)價(jià)指標(biāo)收率和純度的Model 均顯著,Lack of fit 均不顯著,表明該實(shí)驗(yàn)參數(shù)條件選擇(投料比、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度、結(jié)晶時(shí)間)可以真實(shí)有效的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)情況。
表1 實(shí)驗(yàn)方案和結(jié)果
評(píng)價(jià)指標(biāo)收率和純度的參差正態(tài)分布圖均在一條直線上。
評(píng)價(jià)指標(biāo)收率和純度的 Residuals vs.Predicted 圖分布無(wú)規(guī)律。
評(píng)價(jià)指標(biāo)收率和純度的Predicted vs.Actual圖大致呈現(xiàn)在一條直線上。
實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)結(jié)果表明:該實(shí)驗(yàn)參數(shù)條件選擇可以真實(shí)有效的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)情況。
對(duì)評(píng)價(jià)指標(biāo)收率的單因素分析結(jié)果顯示,投料比和反應(yīng)溫度對(duì)收率影響較大,反應(yīng)溫度與結(jié)晶時(shí)間對(duì)收率影響較小。
對(duì)評(píng)價(jià)指標(biāo)收率各因素的交互作用分析結(jié)果顯示:投料比與反應(yīng)溫度存在交互作用,與反應(yīng)時(shí)間、結(jié)晶時(shí)間不存在交互作用,反應(yīng)溫度與結(jié)晶時(shí)間存在交互作用,與反應(yīng)溫度不存在交互作用。
對(duì)評(píng)價(jià)指標(biāo)純度的單因素分析結(jié)果顯示,投料比、反應(yīng)時(shí)間和反應(yīng)溫度對(duì)純度影響較大,結(jié)晶時(shí)間對(duì)收率影響較小。
對(duì)評(píng)價(jià)指標(biāo)純度各因素的交互作用分析結(jié)果顯示:投料比與反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間存在交互作用,與結(jié)晶時(shí)間不存在交互作用。反應(yīng)溫度與反應(yīng)時(shí)間存在交互作用,與結(jié)晶時(shí)間不存在交互作用。
通過(guò)Design-expert 軟件分析出最優(yōu)的工藝條件為:硼氫化鉀加入量為1.38 當(dāng)量,反應(yīng)溫度為42℃,反應(yīng)時(shí)間為3h,結(jié)晶時(shí)間為3h。