熊鑫 趙惠敏 吳文杰 楊霽 薛兵

北京市垂楊柳醫(yī)院呼吸內(nèi)科100022

機(jī)化性肺炎 (organizing pneumonia,OP),也稱閉塞性細(xì)支氣管炎伴機(jī)化性肺炎 (bronchiolitis obhterans with organizing pneumonia,BOOP),是以細(xì)支氣管、肺泡管、肺泡腔內(nèi)肉芽腫形成為特征的肺部非特異性炎癥[1],歸屬于間質(zhì)性肺炎[2]。2002年,ATS/ERS將特發(fā)性機(jī)化性肺炎命名為隱源性機(jī)化性肺炎 (cryptogenic organizing pneumonia,COP),而與其他疾病相關(guān)的OP 則稱為繼發(fā)性機(jī)化性肺炎 (secondary organizing pneumonia,SOP)[3]。COP與SOP雖然統(tǒng)稱為OP,但兩者的臨床表現(xiàn)、治療和預(yù)后并不相同,應(yīng)進(jìn)一步區(qū)分[4]。SOP 臨床研究相對較少,細(xì)菌感染所致SOP報道更少,臨床很容易誤診為單純細(xì)菌感染而給予大量抗生素抗感染治療,造成病情延誤以及醫(yī)療資源的浪費(fèi)[5]。本研究報道1例軍團(tuán)菌感染導(dǎo)致SOP病例,回顧相關(guān)文獻(xiàn),對其臨床特點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)、歸納如下,以提高臨床醫(yī)師對該病的認(rèn)識。

1 病例介紹

患者,男,56歲。主因 “間斷發(fā)熱9 d,腹瀉3 d,加重伴咳嗽2 d”于2016年6月12日就診于北京市垂楊柳醫(yī)院?；颊? d前勞累后于潮濕、發(fā)霉的洗澡間淋浴后出現(xiàn)周身乏力,關(guān)節(jié)肌肉疼痛,伴發(fā)熱,自測體溫37.8 ℃,無畏寒、寒戰(zhàn),未治療。8 d 前患者體溫達(dá)39.4 ℃,輕度畏寒,無咽痛、咳嗽、腹痛、腹瀉,就診于社區(qū)醫(yī)院,自訴完善血常規(guī)檢查,白細(xì)胞10.2×109/L,診斷 “呼吸道感染”,給予口服頭孢類抗生素 (具體不詳)治療,無效,體溫進(jìn)一步上升,最高達(dá)40.4 ℃,乏力明顯,發(fā)熱時伴肌肉疼痛。3 d前患者開始出現(xiàn)腹瀉、稀水便,每日大便10余次,伴有腹痛,無嘔吐,再次就診于社區(qū)醫(yī)院,未留取便常規(guī),考慮：腸炎,給予依替米星0.3 g,1次/d靜脈滴注,抗感染治療。2 d前患者開始出現(xiàn)咳嗽、咳痰,黏稠白痰,量較多,偶有咳血 (痰中帶血),體溫仍無下降趨勢,每日最高體溫在40℃以上,服用退熱藥物體溫下降不明顯,就診于某三級醫(yī)院,完善胸部CT,考慮 “肺炎”,遂至我院住院治療。既往體健,否認(rèn)肝炎、結(jié)核等傳染病史,否認(rèn)手術(shù)、外傷史,否認(rèn)性病、冶游史,否認(rèn)家族遺傳病史及惡性病史。吸煙20 余年,20 支/d,已戒10 年,否認(rèn)嗜酒。

查體：體溫39.7 ℃,脈搏87 次/min,呼吸22 次/min,血 壓 116/55 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa),意識清楚,精神差,行走費(fèi)力,心率87次/min,律齊,各瓣膜聽診區(qū)未及雜音。右上肺觸覺語顫增強(qiáng),右中上肺叩濁,雙肺呼吸音粗,右上肺呼吸音稍低,腹軟,無壓痛,腸鳴音7次/分,雙下肢不腫。胸部CT (外院)：右肺上葉炎癥,縱隔內(nèi)多發(fā)增大淋巴結(jié)。2016年6月12日血常規(guī)白細(xì)胞計數(shù)：11.0×109/L、中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)：79.7%、中性粒細(xì)胞計數(shù)：8.8×109/L,快速C反應(yīng)蛋白＞120 mg/L。痰抗酸、甲、乙型流感篩查、輪狀病毒陰性,支原體抗體陰性,軍團(tuán)菌尿抗原陽性,便潛血陰性,白細(xì)胞 (++),尿酮體陰性。動脈血?dú)夥治?(未吸氧)：酸堿度7.56、氧分壓79 mmHg、二氧化碳分壓22 mmHg、氧飽和96%,鉀2.7 mmol/L、鈉120 mmol/L、葡萄糖6.3 mmol/L、碳酸氫根濃度19.7 mmol/L。腫瘤標(biāo)記物陰性,凝血功能正常,心肌酶正常,生化：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶 (alanine aminotransfetase,ALT)59 U/L,天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶 (aspartate aminotransferase,AST)103.8 U/L,肌酸激酶(creatine kinase,CK)631 U/L,乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)452 U/L,C 反應(yīng)蛋白283.3 mg/L,ESR 68 mm/1 h。

診斷軍團(tuán)菌肺炎,給予補(bǔ)液,糾正電解質(zhì)紊亂,阿奇霉素0.5 g,1次/d聯(lián)合莫西沙星0.4 g,1次/d靜脈滴注治療?；颊呷朐旱? 天出現(xiàn)精神差、胸悶、血氧下降,指氧飽和度93% (吸氧2 L/min)。復(fù)查胸部CT：右肺大片磨玻璃及實變影面積較前增大,縱隔內(nèi)多發(fā)腫大淋巴結(jié),右側(cè)胸腔積液,心包少量積液,見圖1。住院第4天腹瀉停止,但仍發(fā)熱,體溫波動于38.5～41 ℃,胸悶癥狀進(jìn)一步加重,復(fù)查動脈血?dú)?(面罩吸氧3 L/min)：酸堿度7.5、氧分壓57 mmHg、二氧化碳分壓25 mmHg、氧飽和度92%。因呼吸困難加重,患者不能耐受支氣管鏡檢查,遂行超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺,同時給予甲潑尼龍 (甲強(qiáng)龍)80 mg,1 次/d 靜脈滴注,住院第7 天,體溫正常,胸悶癥狀較前改善,更換為鼻導(dǎo)管吸氧2 L/min,指氧飽和度94%。外院病理回報：右肺上葉組織,肺泡間隔增寬,可見淋巴漿細(xì)胞浸潤,肺泡上皮細(xì)胞輕度增生,部分肺泡腔可見蛋白性水腫液,可見Masson小體形成、多量紅細(xì)胞及巨噬細(xì)胞,未見腫瘤細(xì)胞,考慮OP,見圖2。臨床診斷軍團(tuán)菌感染導(dǎo)致SOP,共給予患者甲強(qiáng)龍80 mg 1次/d應(yīng)用5 d,莫西沙星14 d,阿奇霉素10 d,出院前復(fù)查血常規(guī)正常,AST、ALT、LDH 正常,C反應(yīng)蛋白80 mg/L,復(fù)查胸部CT,病變明顯吸收,右肺中葉纖維條索形成,胸腔積液、心包積液消失,見圖3,遂安排其出院,院外繼續(xù)口服莫西沙星0.4 g,1次/d共1周。出院2個月后復(fù)查胸部CT 病變基本吸收,見圖4,隨訪2年無復(fù)發(fā)。

圖1 患者入院胸部CT (2016年6月13日) A：右肺上葉大片狀磨玻璃密度影及實變影,可見支氣管充氣征。伴右側(cè)胸腔積液,心包積液;B：右肺大片實變影,可見支氣管充氣征及周邊磨玻璃密度滲出影,伴右側(cè)胸腔積液,心包積液

圖2 超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺病理 HE ×100

圖3 治療后復(fù)查胸部CT (2016年6月23日) A：右肺上葉大片狀磨玻璃密度影及實變影較前明顯吸收;B：右肺大片狀實變影及磨玻璃密度影較前明顯吸收,少量纖維條索形成,胸腔積液,心包積液消失

圖4 出院2個月后復(fù)查胸部CT (2016年8月10日)A：右肺上葉病灶基本吸收;B：右肺實變病灶基本吸收

2 文獻(xiàn)回顧

我們以 “軍團(tuán)菌,機(jī)化性肺炎”為檢索詞,檢索萬方數(shù)據(jù)庫, 未檢索到相關(guān)文獻(xiàn)。 以“l(fā)egionella AND organizing pneumonia”為檢索詞,從Pub Med上共檢索到3篇相關(guān)文獻(xiàn),且均為外文文獻(xiàn),1例為BOOP回顧性分析研究中發(fā)現(xiàn)的軍團(tuán)菌肺炎導(dǎo)致SOP;1篇經(jīng)肺活檢證實的個案報道;1篇為軍團(tuán)菌導(dǎo)致SOP的CT 研究。

最早的報道是1996 年西班牙的一項研究[6],回顧分析了從1992～1994年馬德里醫(yī)院診斷的6例BOOP病例,并發(fā)現(xiàn)了1例經(jīng)支氣管鏡活檢證實的繼發(fā)于軍團(tuán)菌肺炎的SOP 病例,CT 表現(xiàn)為雙側(cè)外周分布的肺泡浸潤影,且對激素治療敏感。2002年西班牙的Alemán等[7]報道了1 例伴有長期吸煙史的47歲男性病例,存在咳嗽、咳痰及發(fā)熱癥狀,經(jīng)支氣管鏡肺活檢確診為軍團(tuán)菌肺炎所致SOP,且經(jīng)過糖皮質(zhì)激素1 mg·kg-1·d-1治療,獲得了滿意療效。2011年日本的Haroon等[8]對5例散發(fā)的軍團(tuán)菌肺炎繼發(fā)SOP 病例的CT 進(jìn)行了回顧研究,并隨訪了14 d。其中男4例,女1例,年齡51～69歲,表現(xiàn)為發(fā)熱伴咳嗽、咳痰,體溫波動于39.2～40.0 ℃,伴有白細(xì)胞升高,預(yù)后均較好。該研究發(fā)現(xiàn)軍團(tuán)菌肺炎所致SOP 的最常見表現(xiàn)為實變和磨玻璃影 (ground-glass opacities,GGO)伴或不伴支氣管充氣征。病變多延 (沿)胸膜下分布或支氣管血管周圍分布,其中胸膜下型4例,支氣管血管周圍型1 例,小葉間隔增厚1例,胸腔積液1例。并得出結(jié)論軍團(tuán)菌肺炎導(dǎo)致的SOP胸膜下型是最常見的表現(xiàn)形式,該研究病例數(shù)很少,此結(jié)論得出較為牽強(qiáng)。14 d后均出現(xiàn)了機(jī)化表現(xiàn),推測上皮細(xì)胞的損傷程度和隨后的組織修復(fù)可能會影響其放射學(xué)表現(xiàn)。

3 討論

SOP與吸煙相關(guān)性尚不明確。有研究認(rèn)為結(jié)締組織病相關(guān)SOP最常見,感染相關(guān)SOP相對少見[9]。但方芳等[10]在對635例老年人的尸檢資料進(jìn)行匯總,發(fā)現(xiàn)95 例為OP,并發(fā)現(xiàn)細(xì)菌感染是老年OP的重要因素。可見感染導(dǎo)致SOP 并不少見,特別在老年患者中,但尚未關(guān)于老年患者和非老年患者由感染導(dǎo)致SOP的概率存在差異的研究。目前已知感染導(dǎo)致SOP 的病原體包括流感病毒、支原體、大腸埃希菌[5],銅綠假單胞菌[11]、鮑曼不動桿菌[12]等,免疫低下人群感染肺孢子菌后的SOP也有報道[13-14]?？梢?只要肺泡上皮受損,就有可能導(dǎo)致OP過程的啟動。軍團(tuán)菌肺炎導(dǎo)致的SOP臨床報道極少,分析其中原因： (1)軍團(tuán)菌肺炎確診困難,細(xì)菌培養(yǎng)仍是軍團(tuán)菌肺炎診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”,但其培養(yǎng)條件苛刻,時間長,不利于臨床的早期、快速診斷[15-16]。尿抗原檢測具有快速、特異度和敏感度高的特點(diǎn),且不受藥物的影響,已成為診斷軍團(tuán)菌肺炎的一線方法。但尿抗原檢測并不能診斷所有軍團(tuán)菌的亞型,單獨(dú)應(yīng)用尿抗原檢測可能導(dǎo)致漏診[17]。二代基因測序?qū)妶F(tuán)菌肺炎的診斷存在一定優(yōu)勢,但費(fèi)用較高,并未列入醫(yī)保報銷范圍,使其臨床推廣受到一定限制;(2)病理標(biāo)本數(shù)量較少,臨床遇到肺炎延遲吸或治療效果不佳時,更多的是抗生素種類的更換或升級,很少因此而行穿刺活檢,因此獲得病理標(biāo)本機(jī)會較少,可能是感染繼發(fā)SOP 診斷率低的主要原因。臨床已普遍接受軍團(tuán)菌肺炎吸收延遲,治療所需時間長的情況,病理檢查更是少見。因此,有理由認(rèn)為,軍團(tuán)菌肺炎導(dǎo)致的SOP的實際發(fā)生率并不像報道那樣少見。

SOP一般病程較短,臨床表現(xiàn)多樣[18],與COP相比,更易出現(xiàn)發(fā)熱、胸腔積液等表現(xiàn)[19]。文獻(xiàn)中報道的軍團(tuán)菌感染導(dǎo)致的SOP均存在咳嗽、咳痰及發(fā)熱癥狀[6-8]。本例除具有上述癥狀外,持續(xù)的高熱給人印象深刻,肺外表現(xiàn)更加突出,呼吸困難和低氧更顯著。機(jī)化所致的細(xì)支氣管、肺泡管以及肺泡腔內(nèi)廣泛的肉芽組織填充,使得換氣及彌散功能受損,從而表現(xiàn)出了明顯的低氧,而無二氧化碳潴留。而COP尚未發(fā)現(xiàn)肺外表現(xiàn)的相關(guān)報道,低氧及持續(xù)高熱也較少見。此例相比其他致病菌所致SOP具有更高的體溫,更多的肺外癥狀及更明顯的低氧,均來自于軍團(tuán)菌肺炎的表現(xiàn),因此認(rèn)為,感染導(dǎo)致的SOP 的癥狀更依賴原發(fā)致病菌的臨床特點(diǎn),可作為SOP與COP的鑒別點(diǎn)。

影像學(xué)是輔助診斷OP的重要手段,但表現(xiàn)多變?nèi)狈μ卣餍?大多表現(xiàn)為雙側(cè)肺部滲出性病變[20]。Baha等[21]對56 例 OP 患者的研究發(fā)現(xiàn),風(fēng)濕免疫疾病是SOP最常見的病因,并認(rèn)為SOP影像學(xué)與COP相似。但此研究所納入的SOP病例的病因中無1例感染導(dǎo)致,因此,筆者認(rèn)為該研究存在一定的局限性。目前感染導(dǎo)致SOP 影像學(xué)特點(diǎn)尚無相關(guān)研究報道。軍團(tuán)菌肺炎影像學(xué)可表現(xiàn)為大片實變影、斑片影、GGO 影,也可混合存在[22]。呈多葉多段分布,而且病變區(qū)常常合并肺的間質(zhì)纖維化、空洞及胸腔積液[23]。相對特異性的表現(xiàn)是磨玻璃影中混雜著邊緣相對清晰的實變影[24]。而軍團(tuán)菌肺炎導(dǎo)致SOP常表現(xiàn)為延胸膜下分布或支氣管血管周圍分布的實變和GGO 伴或不伴支氣管充氣征,其中胸膜下型最具特征性[8]。本例影像表現(xiàn)為多部位的GGO 和實變影,存在支氣管充氣征,伴有胸腔積液及心包積液,吸收過程中纖維條索成分顯現(xiàn)。因此有理由認(rèn)為軍團(tuán)菌肺炎導(dǎo)致的SOP影像表現(xiàn)與軍團(tuán)菌肺炎影像特點(diǎn)基本一致,但疾病時限的早晚不同表現(xiàn)會有所區(qū)別。而軍團(tuán)菌肺炎影像學(xué)的延遲吸收及纖維化表現(xiàn)是否是合并SOP的表現(xiàn),仍需研究進(jìn)一步證實。

病理是診斷OP 的 “金標(biāo)準(zhǔn)”,標(biāo)本可由支氣管鏡肺活檢或經(jīng)皮肺活檢獲取[25]。OP是肺組織對各種損傷所產(chǎn)生的非特異性反應(yīng),存在一定的可逆性,病理表現(xiàn)為呼吸性細(xì)支氣管、終末細(xì)支氣管、肺泡管以及肺泡腔內(nèi)廣泛的肉芽組織填充,Masson小體形成。研究認(rèn)為COP 和SOP 在病理上無明顯差別,因此不能單獨(dú)依靠病理進(jìn)行區(qū)分[26],而應(yīng)同時結(jié)合病史、臨床特征、影像學(xué)表現(xiàn)綜合考慮,作出最終診斷。目前尚無單獨(dú)針對感染導(dǎo)致SOP 的治療指南,多參照OP 治療方法。糖皮質(zhì)激素作為治療OP的首選藥物,其有效率可達(dá)90.7%,口服潑尼松起始劑量0.75 mg·kg-1·d-1,4周后逐步減量,總療程一般6～12個月[27]。感染導(dǎo)致SOP是否必須應(yīng)用激素,以及具體激素使用時間尚無定論,也未見相關(guān)研究報道。一般SOP預(yù)后較好[9],結(jié)締組織病導(dǎo)致的SOP 預(yù)后稍差,尤其是合并多肌炎/皮肌炎者預(yù)后更差[27]。本例在敏感抗生素治療情況下病情加重,血氧下降,應(yīng)用糖皮質(zhì)激素僅5 d,癥狀迅速緩解,2個月后病灶完全吸收。筆者認(rèn)為,對于確診軍團(tuán)菌感染導(dǎo)致的SOP,盡早給與短期激素使用,可以獲得滿意療效。本例從癥狀出現(xiàn)至病理確診,共經(jīng)歷16 d。激素應(yīng)用5 d 后停用,但仍獲得了滿意療效,可為今后感染導(dǎo)致SOP 的診治探索提供一定的幫助。

通過對上述病例及文獻(xiàn)的總結(jié),筆者認(rèn)為感染導(dǎo)致的SOP并不少見,但臨床認(rèn)識不足,尚未引起足夠重視。在軍團(tuán)菌肺炎診斷明確,且給予充分針對性治療的情況下,病灶進(jìn)一步實變、范圍增大,不應(yīng)單純考慮軍團(tuán)菌肺炎的延遲吸收,伴有氣短、呼吸困難加重時,應(yīng)警惕SOP 可能,可盡早完善肺穿刺檢查,以免誤診、漏診。短期的激素治療可取得較好的臨床療效,在無法取得病理的情況下,臨床若考慮有繼發(fā)機(jī)化的可能,可嘗試應(yīng)用。軍團(tuán)菌肺炎的延遲吸收及肺纖維化表現(xiàn)與SOP 存在一定的內(nèi)在聯(lián)系,可能是軍團(tuán)菌肺炎導(dǎo)致SOP的表現(xiàn),但是否軍團(tuán)菌肺炎的自然病程中均可表現(xiàn)出機(jī)化傾向,需要進(jìn)一步研究證實。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

志謝本研究得到北京大學(xué)第三醫(yī)院呼吸內(nèi)科孫永昌教授指導(dǎo)