王君 王建民 崔福英 徐曼曼

1菏澤市第二人民醫(yī)院兒科274000;2菏澤市中醫(yī)醫(yī)院兒科274035

新生兒呼吸窘迫綜合征 (neonatal respiratory distress syndrome,NRDS)多發(fā)于早產(chǎn)兒和低體質(zhì)量兒, 由于患兒缺乏肺表面活性物質(zhì)(pulmonary surfactant,PS)導(dǎo)致肺發(fā)育不良而致病。目前臨床上主要通過PS替代治療和輔助機(jī)械通氣等方式來治療NRDS。支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia,BPD)是早產(chǎn)兒呼吸系統(tǒng)常見病之一,嚴(yán)重影響患兒的存活率和后期生活質(zhì)量。隨著新生兒PS的應(yīng)用及肺保護(hù)策略的實(shí)施,早產(chǎn)兒存活率越來越高,相應(yīng)的導(dǎo)致BPD的發(fā)生率呈逐年上升趨勢。BPD 患兒由于需要常年住院治療和肺功能訓(xùn)練,給患兒家庭和社會帶來了沉重的負(fù)擔(dān),已成為新生兒領(lǐng)域重點(diǎn)關(guān)注的疾病之一[1]。糖皮質(zhì)激素在抑制肺部炎癥方面的作用已經(jīng)被臨床證實(shí),一般在治療NRDS及BPD 時(shí)給予短療程、小劑量使用。多項(xiàng)研究指出[2-3],局部使用糖皮質(zhì)激素對于肺部疾病具有可靠療效而全身不良反應(yīng)少,實(shí)踐中不推薦全身靜脈給藥。另外,國內(nèi)外研究表明[4-5],在NRDS患者中給予PS聯(lián)合布地奈德對改善肺功能具有一定療效。國內(nèi)布地奈德劑型主要有氣霧劑和液體劑兩種類型,不同劑型的給藥途徑不同,進(jìn)而導(dǎo)致其起效時(shí)間、作用時(shí)間及作用方式不同。但鮮有研究報(bào)道不同給藥方式對NRDS患兒肺功能及BPD 發(fā)生情況的影響。本研究旨在探討布地奈德不同給藥方式聯(lián)合PS 治療NRDS患者的療效及對BPD 發(fā)生情況的影響,為臨床選取更佳的治療方案提供參考,報(bào)道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取菏澤市第二人民醫(yī)院在2014年3月至2017年7月收治的胎齡≤32周,體質(zhì)量＜1 500 g,出生＜4 h內(nèi)發(fā)生NRDS需要進(jìn)行機(jī)械通氣的患兒132例,男84例,女48例,納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合 《歐洲新生兒呼吸窘迫綜合征防治共識指南2016版》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6];胎齡28～33周,出生體質(zhì)量1 000～1 500 g;出生4 h內(nèi)即出現(xiàn)嚴(yán)重的NRDS,初始需求吸氧濃度≥60%;患兒家屬同意本研究并簽署知情同意書;排除標(biāo)準(zhǔn)：先天性心臟病、神經(jīng)系統(tǒng)異常或先天性畸形;治療過程中死亡或患兒家屬放棄治療。本研究符合2013年修訂的《赫爾辛基宣言》的要求。采用前瞻性對照研究方式,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為A、B、C 三組,各44例,三組患兒在性別、胎齡、出生體質(zhì)量、分娩方式及NRDS分級等基線資料方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05),具有可比性,見表1。

1.2 方法

1.2.1 藥物治療 A 組患兒：以布地奈德氣霧劑(阿斯利康制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字：H20090410)作為載體,按照0.25 mg/kg配置每日計(jì)量,每噴200μg,采用專門儲物罐裝置給患兒霧化吸入,全部劑量分2～4次給藥,直至撤機(jī);肺表面活性物質(zhì) (商品名：固爾蘇,意大利凱西制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字：H20030599),200 mg/kg,氣管內(nèi)滴入;B組患兒：以布地奈德液體劑作為PS的載體,按照0.25 mg/kg布地奈德液體劑+PS 200 mg/kg混合后氣管內(nèi)滴入;C組患兒：布地奈德氣霧劑作為載體,按照0.25 mg/kg配置每日劑量,采用專門儲物罐裝置給患兒霧化吸入,單次給足全部劑量;肺表面活性物質(zhì) (商品名：固爾蘇,意大利凱西制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字：H20030599),200 mg/kg,氣管內(nèi)滴入。所有患兒均給予保暖、清理呼吸道、防治感染、穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境、保護(hù)重要臟器、糾正貧血、低蛋白血癥等對癥支持治療;首次使用PS時(shí)間均在出生后8 h內(nèi),給藥前清理呼吸道分泌物,給藥后6 h內(nèi)禁止吸痰;根據(jù)病情需要可于首次使用8～12 h后再使用一次。

表1 三組患兒基線資料比較

1.2.2 機(jī)械通氣方案 三組患兒在PS使用后給予氣管插管連接常頻呼吸機(jī)輔助通氣,采用肺保護(hù)性通氣策略,根據(jù)臨床表現(xiàn)、血?dú)夥治?、血氧飽和度情況設(shè)定呼吸參數(shù);若患兒短暫脫離呼吸機(jī)后無血氧飽和度下降、呼吸窘迫等情況出現(xiàn),則給予拔出氣管插管,改用鼻塞無創(chuàng)正壓通氣。

1.3 觀察指標(biāo) (1)分別于入NICU 0 h、2 h、12 h、24 h、48 h 復(fù)查患兒血?dú)夥治?記錄PaCO2、PaO2、酸堿度 (pH)、PaO2/FiO2指標(biāo);(2)記錄患兒住院期間輔助通氣時(shí)間、有創(chuàng)通氣例數(shù)、重復(fù)使用PS例數(shù);(3)記錄患兒出現(xiàn)腦室內(nèi)出血 (intraventricular bleeding,IVH)、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病 (retinopathy of prematurity,ROP)、肺出血、敗血癥、壞死性小腸結(jié)腸炎 (necrotizing enterocolitis,NEC)、呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(ventilator-associated pneumonia,VAP)發(fā)生情況;(4)記錄患兒出現(xiàn)支氣管肺發(fā)育不良情況。

1.4 BPD 診斷標(biāo)準(zhǔn)及分度[7]BPD 診斷標(biāo)準(zhǔn)：出生后28 h仍需氧支持治療即可診斷為BPD;分度：對于出生≤32周患兒,校正胎齡36周或出院時(shí)不需氧為輕度;需氧FiO2＜30%為中度;需氧FiO2≥30%為重度。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示,組間兩兩比較采用單因素方差分析;計(jì)數(shù)資料以例(%)表示,組間比較采用卡方檢驗(yàn),P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患兒不同時(shí)間點(diǎn)血?dú)夥治鼋Y(jié)果比較 治療后三組患兒各時(shí)間點(diǎn)血?dú)夥治鼋Y(jié)果優(yōu)于治療前,且隨著時(shí)間的延長PaO2、PaO2/FiO2逐漸升高,PaCO2、OI逐漸降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05);治療后A 組患兒12 h、24 h、48 h血?dú)夥治鼋Y(jié)果優(yōu)于B、C兩組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05);B組患兒24 h、48 h血?dú)夥治鼋Y(jié)果優(yōu)于C組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05),見表2。

2.2 三組患兒輔助通氣時(shí)間、重復(fù)使用PS率及有創(chuàng)通氣使用率比較 A、B 兩組患兒輔助通氣持續(xù)時(shí)間、有創(chuàng)通氣例數(shù)及重復(fù)使用PS例數(shù)均低于C組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05);A、B兩組輔助通氣持續(xù)時(shí)間、有創(chuàng)通氣例數(shù)及重復(fù)使用PS例數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05),見表3。

2.3 三組患兒BPD 發(fā)生情況及主要并發(fā)癥發(fā)生率比較 三組患兒BPD 發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05),但A 組患兒中重度BPD 發(fā)生率低于B、C 兩組 (P＜0.05),見表4;三組患兒主要并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05),見表5。

3 討論

NRDS的治療臨床上多采用氧療+機(jī)械通氣+PS的方式,隨著機(jī)械通氣時(shí)間的延長及高濃度供氧,新生兒未成熟的肺組織容易受到損傷,最終演變?yōu)橹夤芊伟l(fā)育不良。BPD 又可直接導(dǎo)致撤機(jī)困難和延長供氧時(shí)間,形成惡性循環(huán)。研究表明[8],對于嚴(yán)重的NRDS患兒早期應(yīng)用PS可減少病死率,降低BPD 發(fā)生率,有助于促進(jìn)肺泡成熟,改善肺功能。另外,炎癥損傷是導(dǎo)致NRDS 病情加重和BPD 發(fā)生的關(guān)鍵因素,早產(chǎn)兒由于更多的接受氧療和機(jī)械通氣,肺組織發(fā)生損傷后不能有效的控制炎癥反應(yīng)和參與損傷修復(fù)過程,各種損傷因素通過促炎因子和蛋白酶的介導(dǎo),觸發(fā)炎癥因子的瀑布反應(yīng),加重氣道、肺血管及間質(zhì)的損傷,嚴(yán)重的還可引起全身炎癥反應(yīng)[9]。近年來糖皮質(zhì)激素在NRDS中的抑炎作用已成為業(yè)內(nèi)研究的熱點(diǎn)問題之一;由于全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)大,局部應(yīng)用小劑量激素是臨床上常用的方式,布地奈德作為治療NRDS 常用的糖皮質(zhì)激素,臨床上有氣霧劑和液體劑兩種劑型,不同劑型給藥方式不同,相應(yīng)的吸收和發(fā)揮作用的快慢也不盡相同,研究不同給藥方式對NRDS患者的療效對于臨床治療具有重要意義。

表2 三組患兒不同時(shí)間點(diǎn)血?dú)夥治鼋Y(jié)果 (±s)

表2 三組患兒不同時(shí)間點(diǎn)血?dú)夥治鼋Y(jié)果 (±s)

注：FiO2 為吸入氧濃度;1 mmHg=0.133 kPa;與A 組比較,aP ＜0.05;與B組比較,bP ＜0.05;與同組0 h比較,cP ＜0.05

組別 例數(shù)PaO2 (mmHg)0 h 2 h 12 h 24 h 48 h A 組 44 47.1±6.3 58.3±7.4 72.1±8.3 86.6±8.9 97.3±10.1 B組 44 47.5±6.2 56.9±7.1 62.9±7.8b 74.3±9.2c 83.4±10.2a C組 44 47.4±5.9 55.1±6.3 60.8±8.9b 66.7±8.1c 74.8±8.7a F 值 0.286 0.863 5.109 6.077 6.124P 值 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05組別 例數(shù) PaCO2（mmHg）0 h 2 h 12 h 24 h 48 h A 組 44 63.4±7.1 53.4±5.6 40.5±5.6 35.8±4.2 31.4±3.7 B組 44 62.7±6.8 54.7±6.1 48.8±6.2b 41.1±5.3c 37.2±4.4a C組 44 63.1±6.6 53.3±4.8 49.1±5.7b 45.5±4.2c 41.2±3.9a F 值 0.775 0.391 6.983 4.957 6.381P 值 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05組別 例數(shù) pH 0 h 2 h 12 h 24 h 48 h A 組 44 7.10±0.07 7.21±0.13 7.31±0.22 7.35±0.18 7.34±0.20 B組 44 7.11±0.08 7.22±0.15 7.30±0.19b 7.34±0.24 7.37±0.26 C組 44 7.12±0.06 7.22±0.17 7.32±0.20b 7.33±0.17 7.36±0.23 F 值 0.133 0.324 0.807 0.472 0.413P 值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05組別 例數(shù) PaO2/FiO2（mmHg）0 h 2 h 12 h 24 h 48 h A 組 44 113.4±11.7 159.3±14.5 189.4±14.8b 216.4±15.5c 261.2±16.7 B組 44 115.7±12.3 153.7±12.1 172.7±15.6b 203.3±17.8c 233.4±17.5a C組 44 115.9±10.5 155.7±13.3 169.5±14.1b 184.1±15.9c 210.2±18.6a F 值 0.841 0.994 9.912 5.584 7.329P 值 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

表3 三組患兒輔助通氣時(shí)間、重復(fù)使用PS率及有創(chuàng)通氣使用率比較

表4 三組患兒BPD 發(fā)生情況比較 [例 (%)]

表5 三組患兒主要并發(fā)癥發(fā)生率比較 [例 (%)]

多項(xiàng)研究表明[10-11],糖皮質(zhì)激素除了具有抑制炎癥反應(yīng)的作用外,還具有減輕支氣管、肺水腫,促進(jìn)肺抗氧化酶及PS的生成,改善肺功能,縮短呼吸機(jī)輔助治療時(shí)間的作用。布地奈德作為治療呼吸系統(tǒng)常用的吸入型糖皮質(zhì)激素 (inhaled corticosteroids,ICS),在新生兒中應(yīng)用劑量小,起效迅速,能夠直達(dá)靶器官,作用部位更準(zhǔn)確,且避免了全身應(yīng)用引起的不良反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示,治療后三組患兒各時(shí)間點(diǎn)血?dú)夥治鼋Y(jié)果優(yōu)于治療前,且隨著時(shí)間的延長PaO2、PaO2/FiO2逐漸升高,PaCO2、OI逐漸降低;治療后A 組患兒12 h、24 h、48 h 血?dú)夥治鼋Y(jié)果優(yōu)于B、C 兩組(P＜0.05),B組患兒24 h、48 h血?dú)夥治鼋Y(jié)果優(yōu)于C 兩組 (P＜0.05);進(jìn)一步論證了布地奈德+PS對改善NRDS患兒肺功能的評價(jià),且指出了布地奈德氣霧劑持續(xù)吸入+PS的治療方式能夠更好的改善患兒血?dú)饨Y(jié)果,與國內(nèi)柯華等[12]研究結(jié)果相一致;分析認(rèn)為：布地奈德氣霧劑作為載體+PS的治療方式,霧化出的PS 微粒直徑在1.6～3.0μm,此為PS沉積到肺泡的理想物理狀態(tài);該種方式還可促進(jìn)支氣管纖毛運(yùn)動,有效降低微血管的通透性,改善肺功能。另外,多項(xiàng)研究顯示[13-14],布地奈德霧化吸入能夠加速黏膜吸收,增強(qiáng)與激素受體的親和力,促進(jìn)肺泡組織的PS合成及釋放,效果優(yōu)于單一PS使用。B 組和C 組采用的氣管內(nèi)滴入方式及一次性全部吸入方式,由于肺表面梯度張力的作用,使其在肺內(nèi)迅速擴(kuò)散,很容易彌散至肺末端,降低其使用效果。國外最新研究也證實(shí)了布地奈德+PS 在改善肺功能方面的作用[15],但也指出布地奈德促進(jìn)PS效果的機(jī)制尚不明確,這需要后期進(jìn)一步的研究。

本研究結(jié)果顯示,A、B 兩組患兒輔助通氣持續(xù)時(shí)間、有創(chuàng)通氣例數(shù)及重復(fù)使用PS例數(shù)均低于C兩組 (P＜0.05),與國內(nèi)外其他學(xué)者研究報(bào)道相一致[16];分析認(rèn)為：布地奈德聯(lián)合PS后,能夠促進(jìn)PS的吸收,使得相同劑量的PS能夠發(fā)揮更佳的作用,進(jìn)而通過患兒肺功能的改善,縮短輔助通氣時(shí)間,降低PS重復(fù)使用次數(shù)。但A、B 兩組之間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,與潘靜等[16]結(jié)果存在一定爭議,考慮可能與本研究樣本量較小,觀察時(shí)間短有關(guān)。但是對于氣霧劑型布地奈德在治療NRDS中具有起效快、效果好的優(yōu)點(diǎn)已經(jīng)被廣泛認(rèn)可。國外有學(xué)者采用非隨機(jī)雙盲對照研究發(fā)現(xiàn)[17],對于存在BPD 發(fā)育不良傾向的患兒給予布地奈德氣霧劑+PS 治療,短期內(nèi)患兒對氧的要求下降,機(jī)械通氣時(shí)間也明顯縮短。

對于預(yù)防BPD 方面,上世紀(jì)90年代糖皮質(zhì)激素是常規(guī)用藥,但由于大量臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)其可造成患兒出現(xiàn)肺出血、ROP 的發(fā)生,逐漸使用減少。但近年來有學(xué)者對布地奈德治療BPD 做了進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)[18],對于局部使用小劑量的布地奈德霧化吸入聯(lián)合PS 治療NRDS,早產(chǎn)兒的病死率及BPD 發(fā)生率顯著降低,但I(xiàn)VH、ROP 及 NEC 的發(fā)生率并沒有增高。本研究結(jié)果顯示,三組患兒BPD 發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05),但A 組患兒中重度BPD 發(fā)生率低于B、C 兩組(P＜0.05),與曹洋洋[19]的碩士論文研究結(jié)果相一致。國內(nèi)一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),布地奈德氣霧劑霧化吸入+PS能夠降低患兒NEC、VAP 的發(fā)生[20]。但本研究中三組患兒并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但A 組患兒的IVH、NEC、VAP發(fā)生率低于B、C組,考慮與樣本量較少有關(guān),分析認(rèn)為糖皮質(zhì)激素的抗炎作用已經(jīng)得到公認(rèn),其在使用過程中能夠發(fā)揮抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)的作用,對于NEC 及VAP等并發(fā)癥的發(fā)生應(yīng)該具有一定的保護(hù)性作用。

綜上所述,本研究通過對不同布地奈德給藥方式聯(lián)合PS對NRDS患兒肺功能及BPD 發(fā)生的作用,得出了分次霧化吸入方式能夠更好的改善肺功能,降低BPD 嚴(yán)重程度,但由于本研究樣本量有限,后期仍需要大樣本隨機(jī)對照研究進(jìn)一步論證此結(jié)論。另外,國外有學(xué)者對曾患有BPD 的患兒進(jìn)行了一項(xiàng)長期隨訪,發(fā)現(xiàn)是否應(yīng)用糖皮質(zhì)激素對于兒童階段的生長發(fā)育、神經(jīng)、心理結(jié)果無明顯影響[21]。由于本研究時(shí)間較短,且國內(nèi)關(guān)于新生兒的隨訪形勢所限,此項(xiàng)結(jié)果在國內(nèi)尚需進(jìn)一步證實(shí)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突