張秀軍 陸建春 史建國(guó) 鄭書(shū)琴 柳龍根

作者單位：213000 江蘇常州 常州市第三人民醫(yī)院肝病科

慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C， CHC)是一種世界性疾病，隨著抗丙型肝炎病毒(hepatitisC virus，HCV)的直接作用抗病毒藥物(directacting antiviral agents，DAAs)的不斷研發(fā)上市，無(wú)干擾素的抗HCV方案逐步成為可能。本研究回顧性分析了126例丙型肝炎患者應(yīng)用DAAs治療的過(guò)程，總結(jié)其療效和安全性，以指導(dǎo)更多的患者安全、合理、有效地用藥，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

資料與方法

一、研究對(duì)象

收集2015年6月至2017年12月于 我院住院，并使用DAAs抗病毒治療的慢性丙型肝炎、代償期丙型肝炎肝硬化及失代償期丙型肝炎肝硬化患者共126例，對(duì)其臨床資料進(jìn)行回顧性分析。慢性丙型肝炎及丙型肝炎肝硬化診斷按2015年中國(guó)丙型肝炎防治指南標(biāo)準(zhǔn)[1]。

二、觀察指標(biāo)

檢測(cè)抗病毒治療前、后血清HCV RNA載量，了解病毒學(xué)應(yīng)答情況。抗病毒治療4周時(shí)血清HCV RNA低于檢測(cè)下限為快速病毒學(xué)應(yīng)答( rapid virological response，RVR)、抗病毒治療結(jié)束時(shí)HCV RNA低于檢測(cè)下限為治療結(jié)束時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答(end treatment virological response，ETVR)，抗病毒療程結(jié)束后24周時(shí)血清HCV RNA低于檢測(cè)下限為持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(sustained virologic response，SVR)，觀察各組患者的RVR、ETVR及SVR比例。HCV RNA載量采用RT-PCR法，以羅氏Cobas全自動(dòng)核酸分析儀及配套試劑檢測(cè)，最低檢測(cè)下限為15 IU/mL。監(jiān)測(cè)治療前、后肝功能，觀察治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、患者一般情況和基線特征

納入的126例患者中，男性61例，女性65例，年齡最大73歲，最小22歲，平均年齡(35.2 ±3.2)歲；其中慢性丙型肝炎患者62例，代償期肝硬化患者為36例，失代償期肝硬化患者26例；輸血感染者72例，單采血漿者17例，靜脈吸毒者5例，文眉者1例，31例患者無(wú)可疑感染因素，感染途徑不詳。DAAs初治患者97例，干擾素經(jīng)治患者(應(yīng)答不佳/停藥復(fù)發(fā)/干擾素不耐受)29例；1a型1例，1b型97例， 2a型18例，3a型1例，3b型8例，6b型1例。合并疾病主要有：肝癌10例，HBV感染4例，高血壓病48例，糖尿病22例，胃潰瘍3例，肺癌2例，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病2例，癲癇1例，甲狀腺功能亢進(jìn)癥1例?；€HCV RNA水平7.14×102～7.65 × 108IU/ml。治療方案的選擇：索非布韋(Sofosbuvir,SOF)4例，SOF+利巴韋林(Ribavirin,RBV)8例，SOF+RBV+干擾素 11例，SOF+ 達(dá)卡他韋(Dasabuvir,DCV)62例，SOF+雷達(dá)帕韋(Ledipasvir,LDV)31例，SOF+卡波費(fèi)韋1例，SOF +維帕他韋(Velpatasvir,VEL)9例。

二、治療過(guò)程及療效

(一)患者抗病毒方案及轉(zhuǎn)歸 納入的126例患者中，慢性丙型肝炎患者抗病毒療程12周、丙型肝炎后肝硬化患者抗病毒療程24周，所用DAAs藥物均為患者自購(gòu)于我國(guó)香港地區(qū)、日本及印度。1例失代償期肝硬化患者在治療過(guò)程中因消化道出血死亡，1例失代償期肝硬化合并肝癌患者在治療結(jié)束10周時(shí)因肝癌死亡，其余124例患者均完成了標(biāo)準(zhǔn)療程并停藥隨訪24周以上。其中2例PR經(jīng)治的肝硬化患者分別服用SOF/SOF+RBV抗病毒治療，在療程結(jié)束時(shí)很快出現(xiàn)復(fù)發(fā)，后服用SOF+DCV后獲得SVR。1例服用SOF+LDV的PR經(jīng)治失代償期肝硬化患者在治療結(jié)束20周復(fù)發(fā)，后服用SOF+VEL 24周后獲得SVR，其余121例患者均獲得SVR。不同基因分型患者的抗病毒方案選擇見(jiàn)表1。

(二)不同疾病進(jìn)程患者抗病毒應(yīng)答水平 DAAs抗病毒治療丙型肝炎總的SVR率為97.58%(121/124)，慢性丙型肝炎患者SVR率為100%(62/62)，丙型肝炎肝硬化患者SVR率為94.74%(36/38)，失代償期丙型肝炎肝硬化患者SVR率為95.83%(23/24)。三組患者應(yīng)答水平無(wú)顯著差異(P>0.05)。

(三)初治患者及PR方案經(jīng)治患者應(yīng)答水平比較 初治患者的SVR率為100%(97/97)，PR經(jīng)治患者SVR率88.89%(24/27)，初治患者的SVR率明顯高于PR經(jīng)治患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

(四)不同基因分型患者應(yīng)答水平比較 1b型患者SVR率為96.91%(92/95)，1a、2a、3a、3b、6b型患者 SVR率均為100%，各組患者SVR率無(wú)明顯差異(P>0.05)。

表1 不同基因分型患者的抗病毒方案

(五)抗病毒治療前后生化學(xué)應(yīng)答 治療結(jié)束后24周復(fù)查患者肝功能較抗病毒治療前明顯改善，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine minotransferase，ALT)較治療前下降，天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate amino transferase， AST)較前下降，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；抗病毒治療后白蛋白(albumin，Alb)、膽堿酯酶(cholinesterase， CHE)水平較抗病毒治療前升高，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)(見(jiàn)表2)。

三、不良反應(yīng)和藥物相互作用

1例合并癲癇患者在治療一周內(nèi)出現(xiàn)癲癇發(fā)作，服用苯妥英鈉癥狀改善后未再?gòu)?fù)發(fā)。其他患者在治療初僅部分出現(xiàn)輕微不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為乏力15例(12.09%)、頭暈者6例(4.83%)、頭痛者2例(1.61%)、皮疹者2例(1.61%)、發(fā)熱者1例(0.81%)、腹瀉者1例(0.81%)，為未特殊處理，不影響患者完成標(biāo)準(zhǔn)療程。本研究中DAAs與基礎(chǔ)疾病用藥無(wú)明顯相互作用。

討 論

我國(guó)丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染者約979萬(wàn)[2]。 PegIFN聯(lián)合RBV(簡(jiǎn)稱(chēng)PR方案)曾經(jīng)是治療CHC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[3]。近年來(lái)，針對(duì)不同靶點(diǎn)的DAAs得到了迅速發(fā)展，DAAs療程短、SVR率高、耐受性好，不良反應(yīng)發(fā)生率低[4]，在歐美國(guó)家已經(jīng)成為標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案。歐洲肝臟病學(xué)會(huì)(European Association for the Study of the Liver， EASL)發(fā)布的《丙型肝炎治療指南》中明確指出，由HCV感染引起的代償期或失代償期肝硬化患者應(yīng)考慮治療；有明顯肝纖維化或肝硬化( METAVIR評(píng)分F3～F4期)的患者應(yīng)優(yōu)先治療；失代償期肝硬化患者( Child-Pugh B級(jí)和C級(jí))應(yīng)盡快使用不含干擾素的方案治療[4]。

本研究所觀察的126例HCV感染者中，所采用的DAA治療方案均為2015年中國(guó)指南及EASL指南推薦的DAAs治療方案。1例失代償期肝硬化患者在治療過(guò)程中死亡，死亡原因?yàn)楦斡不l(fā)癥(消化道出血)，1例失代償期肝硬化合并肝癌患者在治療結(jié)束10周時(shí)因肝功能衰竭死亡，兩例死亡病例均考慮和疾病本身進(jìn)展有關(guān)，但仍需擴(kuò)大樣本量并加強(qiáng)長(zhǎng)期隨訪以進(jìn)一步證實(shí)。其余124例患者均獲得ETVR，其中2例PR方案經(jīng)治的丙型肝炎肝硬化患者在治療結(jié)束后12周內(nèi)復(fù)發(fā)，1例PR經(jīng)治的失代償期肝硬化患者在治療結(jié)束20周時(shí)復(fù)發(fā)，其余121例患者均獲得SVR，總的SVR率為97.58%，其中慢性丙型肝炎、代償期肝硬化、失代償期肝硬化患者的SVR率分別是100%，94.74%，95.83%，與國(guó)外數(shù)據(jù)基本一致[5-11]。SURVEYOR-II研究[12](第3部分)觀察了Glecaprevir/Pibrentasvir治療基因3型、初治及PR經(jīng)治肝硬化人群的有效性，其SVR12分別為98%，96%。本研究顯示DAAs初治患者的SVR率為100%，明顯高于PR經(jīng)治患者的SVR率(88.89%)，且3例復(fù)發(fā)的患者均為PR經(jīng)治患者，分析引起這個(gè)差異的原因可能與基因分型、宿主及DAAs方案不同等因素有關(guān)，這提示針對(duì)PR經(jīng)治患者的抗病毒方案選擇應(yīng)更加慎重。本研究中HCV基因型以1b型為主(76.61%)，其SVR率為96.91%，其他基因分型SVR率均為100%，不同基因分型的SVR率無(wú)顯著差異，考慮主要和目前DAAs多為泛基因型有關(guān)。

使用DAA治療HCV感染時(shí)可能引發(fā)乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)再激活，從而導(dǎo)致嚴(yán)重肝臟問(wèn)題甚至死亡[13]，有研究發(fā)現(xiàn)HBV再活動(dòng)的主要相關(guān)因素是基線時(shí)HBsAg陽(yáng)性[14]，本研究合并HBV感染者4例，抗病毒治療前檢測(cè)HBV DNA水平均低于檢測(cè)下限，治療結(jié)束12周復(fù)測(cè)未見(jiàn)激活，但4例患者基線HBsAg均陽(yáng)性，故仍需密切隨訪。

表2 抗病毒治療前后生化學(xué)應(yīng)答

與抗病毒治療前相比，a：t=2.21，b：t=2.84，c：t=-2.07，d：t=-2.32，P均<0.05

2017年亞太肝病研究學(xué)會(huì)年會(huì)報(bào)道的一項(xiàng)來(lái)自中國(guó)的研究顯示[15]，DAAs治療使患者Child分級(jí)、肝功能改善，對(duì)于肝纖維化和肝硬化的改善與相對(duì)較長(zhǎng)療程的聚乙二醇干擾素α治療類(lèi)似，而且在治療結(jié)束后還有進(jìn)一步的好轉(zhuǎn)。本研究顯示隨著HCV RNA的清除，患者ALT和AST水平較治療前下降，提示肝臟炎癥減輕；Alb及CHE水平較前升高，提示肝臟合成及儲(chǔ)備功能恢復(fù)，均提示肝臟功能好轉(zhuǎn)。本研究中患者在DAAs治療過(guò)程中耐受性良好，不良反應(yīng)發(fā)生率低且癥狀輕微，未特殊處理，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[16]。

綜上，標(biāo)準(zhǔn)方案的DAAs治療丙型肝炎臨床療效確切，安全性良好，且療程較PR方案明顯縮短，對(duì)于不能耐受PR方案的失代償期丙型肝炎肝硬化和既往PR治療失敗的患者也可明顯獲益。DAAs治療可有效改善肝臟功能，進(jìn)而對(duì)肝纖維化和肝硬化也有一定改善作用。但DAAs臨床應(yīng)用時(shí)間尚短，對(duì)于其抗病毒治療的持久性，丙型肝炎肝纖維化、肝硬化長(zhǎng)期改善情況甚至對(duì)丙型肝炎肝細(xì)胞癌發(fā)生率的影響還需要更長(zhǎng)期的隨訪觀察。