韋錦濤 陳玲玲

甲狀腺激素為人體重要激素，參與機(jī)體發(fā)育、能量代謝過程，由甲狀腺分泌。肝臟是甲狀腺激素代謝、降解、滅活的主要場(chǎng)所，有研究表明[1]，乙肝肝硬化會(huì)損害肝功能，而影響機(jī)體甲狀腺指標(biāo)。代償期乙肝肝硬化患者甲狀腺功能異常又會(huì)進(jìn)一步加重肝功能損傷[2]。本研究采用恩替卡韋治療85例代償期乙肝肝硬化患者，比較HBV DNA轉(zhuǎn)陰與未轉(zhuǎn)陰患者的甲狀腺激素指標(biāo)變化，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

一、臨床資料

選擇本院2016年1月-2018年8月收治的85例肝硬化患者進(jìn)行前瞻性研究，獲醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。其中男45例、女40例；年齡35～72歲，平均(48.02±6.98)歲；病程4～9年，平均(6.38±1.87)年。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)參照《病毒性肝炎防治方案》[3]中代償期乙肝肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)無甲狀腺疾病史；(3)無抗病毒治療史；(4)預(yù)計(jì)生存至少1年；(5)精神正常，意識(shí)清楚；(6)對(duì)研究知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴除肝外的其他臟器功能不全者；(2)近期(3個(gè)月內(nèi))服用過影響甲狀腺功能的藥物者；(3)對(duì)恩替卡韋過敏者。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：(1)未按規(guī)定完成全程治療者；(2)不良反應(yīng)較嚴(yán)重者。

二、方法

入組后予基礎(chǔ)治療，服用恩替卡韋(中美上海施貴寶制藥，批號(hào)1103669)：口服，0.5 mg/d，連續(xù)6個(gè)月。期間記錄患者主訴不適。

治療完畢后采用Line Gene 9600 PCR法檢測(cè)血清HBV DNA(試劑盒：杭州博日科技)。轉(zhuǎn)陰標(biāo)準(zhǔn)：HBV DNA水平持續(xù)< 100 IU/mL。

治療前后的晨起采集3 mL靜脈血，離心(2 500 r/min，15 min)。電化學(xué)發(fā)光法(儀器：羅氏e601，試劑盒：羅氏生物)測(cè)定三碘甲狀腺原氨酸(T3)[1.3～3.1 nmol/L]、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)[3.1～6.8 pmol/L]、總甲狀腺素(T4)[66～181 nmol/L]、游離甲狀腺素(FT4)[12～22 pmol/L]、促甲狀腺激素(TSH)[0.27～4.2 μIU/mL]水平。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、HBV DNA轉(zhuǎn)陰率

85例患者中，2例未完成全部療程，予以剔除。其余患者中，經(jīng)24周治療后共63例HBV DNA水平持續(xù)< 100 IU/mL，HBV DNA轉(zhuǎn)陰率75.90%(63/83)。

二、甲狀腺激素

HBV DNA轉(zhuǎn)陰患者治療后的T3、T4、FT3、FT4顯著高于未轉(zhuǎn)陰患者，TSH顯著低于未轉(zhuǎn)陰患者(P<0.001，見表1)。

三、不良反應(yīng)

7例患者主訴惡心，予臥床、調(diào)整飲食后緩解；2例眩暈與2例頭痛均予臥床休息后自行緩解，未作其它特殊處理。不良反應(yīng)均較為輕微，總發(fā)生率13.25%(11/83)。

表1 HBV DNA轉(zhuǎn)陰與未轉(zhuǎn)陰患者甲狀腺激素變化(±s)

注：與HBV DNA未轉(zhuǎn)陰患者比較，①P<0.001

討 論

肝功能損害時(shí)，5’-脫碘酶活性減弱，阻礙T4轉(zhuǎn)化為T3，造成、T3、FT3濃度降低[4]。肝硬化的發(fā)生會(huì)減少肝細(xì)胞中血漿清蛋白與凝血因子的合成與分泌減少，使蛋白質(zhì)與碘缺乏，造成機(jī)體微循環(huán)變化，T3、T4、FT3、FT4水平降低。有研究發(fā)現(xiàn)[5]，肝硬化患者多伴發(fā)甲狀腺萎縮和退性變。

本研究85例患者中剔除未按規(guī)定用藥的2例患者后，83例患者治療前的血清甲狀腺素均低于正常下限，TSH高于正常上限，證實(shí)代償期乙肝肝硬化患者存在甲狀腺激素分泌紊亂，與以往研究相符[6]。用恩替卡韋治療后，HBV DNA轉(zhuǎn)陰患者與未轉(zhuǎn)陰患者的血清T3、T4、FT3、FT4均獲得明顯升高，TSH明顯降低，證實(shí)恩替卡韋的應(yīng)用可有效改善患者甲狀腺激素水平。恩替卡韋為強(qiáng)效鳥嘌呤核苷類似物，為乙肝患者一線抗病毒藥物，口服后吸收快，0.5～1.5 h即可達(dá)濃度高峰，半衰期約15 h，進(jìn)入人體后可靶位抑制乙肝病毒多聚酶，對(duì)乙肝病毒的正鏈與負(fù)鏈同時(shí)進(jìn)行作用--阻斷正鏈合成、阻止負(fù)鏈復(fù)制，通過對(duì)HBV DNA裝配的破壞發(fā)揮抗病毒作用[7]。

另外，本研究還發(fā)現(xiàn)，HBV DNA轉(zhuǎn)陰患者治療24周后的血清T3、T4、FT3、FT4顯著高于未轉(zhuǎn)陰組，TSH明顯低于未轉(zhuǎn)陰組，考慮HBV DNA的存在可能是造成甲狀腺激素異常的主要原因之一，甲狀腺激素水平的變化可能是機(jī)體受到HBV DNA侵害的一種保護(hù)機(jī)制[8]。另外，本研究結(jié)果還說明，對(duì)于代償期乙肝肝硬化患者，甲狀腺激素水平異常時(shí)，無需采取針對(duì)甲狀腺激素的外源性治療，針對(duì)代償期乙肝肝硬化進(jìn)行有效的抗病毒治療，提高HBV DNA轉(zhuǎn)陰率，即可使甲狀腺激素水平獲得改善。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[9]，定期予恩替卡韋0.5 mg/kg口服，可將乙肝模型小鼠的HBV DNA長(zhǎng)期維持在較低水平，且長(zhǎng)期用藥未發(fā)現(xiàn)乙肝病毒多聚酶耐藥性變化，安全性較高。本研究中83例患者均規(guī)律服藥長(zhǎng)達(dá)24周，期間僅出現(xiàn)數(shù)例惡心、眩暈、頭痛，不良反應(yīng)總發(fā)生率13.25%，且癥狀較為輕微，無需特殊處理，未見肝功能失代償。

綜上，恩替卡韋治療代償期乙肝肝硬化患者可獲得較高的HBV DNA轉(zhuǎn)陰率，并有效改善患者甲狀腺激素紊亂。