舒丹 黃湘榮 蔣育進(jìn) 黃婷 劉映霞 許誠

門靜脈血栓( portal vein thrombosis，PVT) 是肝硬化患者的常見并發(fā)癥，發(fā)生率為0.6%～26%[1]。PVT 形成可加重門靜脈高壓癥，并最終影響患者的預(yù)后及生存[2]。本研究從臨床資料、實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果及影像學(xué)等多因素分析肝硬化合并PVT的危險(xiǎn)因素，以期為PVT的早期干預(yù)提供科學(xué)指導(dǎo)。

資料與方法

一、 研究對象

2016年1月至2017年12月深圳市第三人民醫(yī)院就醫(yī)的有完整資料的肝硬化患者314例，其中合并PVT者33例。合并PVT患者中，男28例，女5例，年齡(49.7±11.3)歲，未合并PVT的281例患者中，男232例，女49例，年齡(48.4±17.2)歲。兩組性別、年齡比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.108,t=1.206,均P>0.05)。

肝硬化的診斷依據(jù)病史、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)改變或組織學(xué)檢查，病因?qū)W診斷根據(jù)中國和歐洲肝臟病學(xué)會相關(guān)指南[3-6]。門靜脈血栓依據(jù)超聲、CT、MRI檢查顯示典型影像學(xué)改變確診。排除經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)后、肝或脾手術(shù)后、內(nèi)鏡下食道胃底靜脈曲張治療后、惡性腫瘤、非肝硬化性門脈高壓、骨髓增殖性疾病等非肝病相關(guān)血栓形成、正在服用抗凝藥或抗血小板藥物、檢查前1周內(nèi)曾接受血制品輸注的患者。

二、 研究方法

回顧性調(diào)查患者的病歷，登記一般情況(性別、年齡、病因、并存病)及入院第二天的血常規(guī)、總膽紅素(TBil)、白蛋白、凝血酶原時(shí)間(PT)、纖維蛋白原(Fib)、抗凝血酶-Ⅲ(AT-Ⅲ)、D-二聚體和Child-Pugh評分等。影像學(xué)檢查：患者取平臥位，于門靜脈出肝2 cm處測量門靜脈主干(MPV)內(nèi)徑寬度。第一肝門處測量門靜脈流速(portal vein velocity，PVV)。

三、 統(tǒng)計(jì)方法

結(jié) 果

一、肝硬化病因

PVT組HBV感染28例，HCV感染1例，酒精性肝硬化3例，其他病因1例。無PVT組HBV感染237例，HCV感染14例，酒精性肝硬化19例，AIH 7例，其他病因4例。兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.766,P=0.779)。

二、單因素分析肝硬化PVT的危險(xiǎn)因素

兩組的WBC、RBC、TBil、Alb、PT、Fib及MPV內(nèi)徑寬度無顯著差異。PVT組的PLT、AT-Ⅲ較對照組低，PVV較慢，D-二聚體較高，Child-Pugh評分較高。見表1。

三、肝硬化PVT危險(xiǎn)因素的logistic回歸分析

將單因素分析得出差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的5個(gè)指標(biāo)進(jìn)行非條件logistic回歸模型分析(后退法)，結(jié)果顯示AT-Ⅲ、D-二聚體、PVV及Child-Pugh評分是肝硬化患者合并PVT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表2。

表1 單因素分析肝硬化患者PVT的危險(xiǎn)因素(±s)

表2 肝硬化患者PVT危險(xiǎn)因素的logistic回歸分析

根據(jù)AT-Ⅲ、D-二聚體、PVV、Child-Pugh評分繪制ROC曲線，結(jié)果顯示AT-Ⅲ的AUC為0.629(95%CI：0.534～0.725)，D-二聚體的AUC為0.786(95%CI：0.692～0.881)，PVV的AUC為0.842(95%CI：0.776～0.908)，Child-Pugh評分的AUC為0.722(95%CI：0.629～0.815)。

討 論

既往的研究顯示，Child Pugh評分與PVT風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[7,8]。本研究中，肝硬化患者的Child-Pugh評分與PVT的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)，患者Child-Pugh評分每增加一分，PVT風(fēng)險(xiǎn)增加2.486倍，其預(yù)測PVT的AUC為0.722。但肝硬化進(jìn)展本身也許并非PVT的直接原因，隨著肝硬化的進(jìn)展，隨之而來的多種因素導(dǎo)致PVT的風(fēng)險(xiǎn)增高。

PVV減慢、MPV增寬、食管靜脈曲張均是門脈高壓的標(biāo)志。本研究中，PVV是PVT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，AUC為0.842，預(yù)測價(jià)值最高。這一結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道[9,10]相符，提示可以根據(jù)這一特征來識別PVT高?；颊摺槭裁词荘VV而非MPV寬度？可能是血流減慢導(dǎo)致大量活化的凝血酶在門靜脈系統(tǒng)沉積，從而增加了PVT風(fēng)險(xiǎn)。

肝硬化患者的深部靜脈血栓(而不單是PVT)發(fā)生率較一般人群更高，并且該風(fēng)險(xiǎn)隨著肝硬化的進(jìn)展而進(jìn)一步增加[11-13]，提示全身性因素在血栓形成中發(fā)揮了一定作用，其中重要的一點(diǎn)就是抗凝與促凝因子的失衡。本研究顯示，AT-Ⅲ是PVT的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，與既往的研究相符[14]，但其預(yù)測PVT的AUC僅0.629，診斷價(jià)值偏低。肝硬化患者D-二聚體水平通常較健康人高，并隨著肝功能惡化而明顯升高，提示肝硬化患者體內(nèi)存在原發(fā)性凝血活化，可能與肝功能惡化后清除組織纖溶酶原激活物能力下降和纖溶蛋白抑制物合成減少有關(guān)。本研究中，患者的D-二聚體水平升高是PVT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其AUC為0.791，診斷價(jià)值較高。隨著對肝硬化患者凝血功能失調(diào)這一認(rèn)識的日益深入，越來越多的證據(jù)提示血栓前狀態(tài)與肝纖維化進(jìn)展存在相關(guān)性[15]。有研究顯示抗凝治療能顯著減少肝臟失代償事件，這不能單用降低了PVT發(fā)生率來解釋，可能是通過抗凝治療打斷了凝血級聯(lián)與肝纖維化進(jìn)展之間的鏈條[16]。因此，肝硬化的進(jìn)展與PVT形成之間的因果關(guān)系，目前還存在爭議，但及時(shí)進(jìn)行抗凝干預(yù)，可能對二者都產(chǎn)生正面作用，值得進(jìn)一步研究。

Qi等[7]的meta分析顯示，肝硬化合并PVT患者中凝血酶原基因 G20210A和FVL突變的比例較無PVT者的高，但鑒于此類患者的比例非常低(5%對3%)，可以推斷并非關(guān)鍵因素。Nery等[17]的研究中， FVL和凝血酶原基因G20210A突變與PVT并無相關(guān)性。本研究未對患者的凝血酶原基因 G20210A和FVL突變進(jìn)行檢測，可能對研究結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。

總之，本研究顯示PVV減慢、高Child-Pugh評分、高D-二聚體水平及低AT-Ⅲ水平是肝硬化患者PVT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示PVT的形成與血流緩慢、高凝狀態(tài)有關(guān)，且風(fēng)險(xiǎn)隨著肝功能的惡化而增高。今后應(yīng)將這些因素納入預(yù)警機(jī)制，對患者進(jìn)行早期干預(yù)，以期改善肝硬化患者的遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)歸。