趙海燕1, 石曉龍2

(1.華中科技大學(xué) 人工智能與自動(dòng)化學(xué)院， 湖北 武漢 430074; 2.廣州大學(xué) 計(jì)算科技研究院， 廣東 廣州 510006)

DNA 納米技術(shù)，由Seeman 于 20 世紀(jì) 90 年代開創(chuàng)性提出，即以 DNA 為納米材料自組裝成特定結(jié)構(gòu).Seeman 最初的設(shè)想是利用 DNA 形成空間構(gòu)象的六臂結(jié)，相鄰臂之間成 90°在空間中張開，所有的六臂結(jié)組合連接成空間中重復(fù)排列的 DNA 晶格結(jié)構(gòu)，并且可以用于排列蛋白質(zhì)等生物分子，如圖 1 所示.當(dāng)時(shí)，自然界中交叉的 DNA 結(jié)構(gòu)已經(jīng)被知曉，如可移動(dòng)的霍利迪交叉，缺點(diǎn)是其結(jié)點(diǎn)處并不穩(wěn)定.但是，Seeman 通過改變序列的設(shè)計(jì)、消除組合分子的對(duì)稱性實(shí)現(xiàn)了不可移動(dòng)的結(jié)點(diǎn).隨后，Seeman 等設(shè)計(jì)并實(shí)驗(yàn)了多種DNA 交叉結(jié)構(gòu)也稱為 DNA Tiles[注]Tile 也是瓦片，指形成特定結(jié)構(gòu)的一些小的單元，這些小的單元內(nèi)部的鏈之間緊密連接形成單元結(jié)構(gòu)，通常 Tile 會(huì)保留粘性末端以便不同的 Tiles 之間銜接形成大的周期性結(jié)構(gòu).，為 Tile 自組裝成周期性的穩(wěn)定結(jié)構(gòu)奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ).

圖1 DNA 三維周期排列結(jié)構(gòu)Fig.1 DNA three-dimensional periodic array

由不同的 Tile 單元組成的重復(fù)性 DNA 結(jié)構(gòu)也被不斷地設(shè)計(jì)并實(shí)現(xiàn)，從簡單到復(fù)雜，從二維結(jié)構(gòu)到三維結(jié)構(gòu)，這些復(fù)雜而有序的結(jié)構(gòu)的大量形成，推動(dòng)了其在應(yīng)用領(lǐng)域的發(fā)展.

1982 年，Seeman 首次提出 DNA 的納米材料屬性后，DNA Tiles 在結(jié)構(gòu)方面的設(shè)計(jì)和實(shí)現(xiàn)有了長足的發(fā)展，并打開了 DNA 在納米結(jié)構(gòu)領(lǐng)域和計(jì)算領(lǐng)域發(fā)展的大門.1994 年，Adleman[1]首次提出 DNA 可以用于解決城市路徑問題.Adleman 證明了在一滴 DNA 溶液中的億萬分子所包含的計(jì)算能力是硅芯片所不能匹敵的.然而對(duì) DNA 的操作并不能像微電子領(lǐng)域那么精確，所以 DNA 計(jì)算并不能用于取代傳統(tǒng)的硅片計(jì)算機(jī)做大量的數(shù)字邏輯運(yùn)算，而應(yīng)另辟蹊徑去解決一些計(jì)算問題.1998 年，Erick Winfree 最早在其博士論文中為 DNA 在計(jì)算領(lǐng)域的應(yīng)用指明了新的方向，他認(rèn)為可以使用由 DNA 構(gòu)建的塊(blocks，Tiles)作為“Wang”Tile 來存儲(chǔ)或者表示數(shù)據(jù)，并為不同的塊設(shè)計(jì)特定的連接方式，按照預(yù)先設(shè)計(jì)的特定方式組合起來描述相應(yīng)的計(jì)算模型，這種組裝方式也稱為“程式自組裝”.通常 DNA 之間的堿基配對(duì)為 A-T，G-C，而采用 Tile 進(jìn)行連接之后粘性末端的編碼多種多樣，大大提高了其編碼的能力[2].“Wang” Tile 的提出為 Tile 在計(jì)算領(lǐng)域的應(yīng)用提供了新的思路.

如今，通過 Tile 程式自組裝實(shí)現(xiàn)的結(jié)構(gòu)及其在計(jì)算領(lǐng)域的研究成果已然舉不勝舉，本文簡單地梳理了現(xiàn)有的研究成果.文章將分為兩個(gè)部分：首先詳細(xì)地介紹 DNA Tile 的典型結(jié)構(gòu)及其應(yīng)用，再著重闡述其在計(jì)算領(lǐng)域的一些重要工作.

1 DNA Tile 的典型結(jié)構(gòu)及其應(yīng)用

作為納米材料，DNA 具有其得天獨(dú)厚的優(yōu)勢.首先是其確定的納米級(jí)幾何結(jié)構(gòu)，DNA 雙螺旋的一個(gè)螺旋的長度為 3.4 nm，半徑約為 2 nm.其兩個(gè)螺旋約為 21 個(gè)堿基，即 21 個(gè)堿基轉(zhuǎn)過 720°，相鄰堿基間轉(zhuǎn)過的角度約為 34.3°.DNA 雙螺旋結(jié)構(gòu)在 50 nm 的長度內(nèi)具有剛性，因此，實(shí)際上是非常柔軟的納米結(jié)構(gòu)，可以用于形成環(huán)狀或者其它具有曲度的不規(guī)則結(jié)構(gòu).其次，DNA 雙螺旋內(nèi)通過 A-T，C-G 的堿基對(duì)連接，雙螺旋間可以通過粘性末端連接，部分 DNA 納米結(jié)構(gòu)之間可以通過堿基間的堆積力連接.而且，DNA 序列可以人工合成，具有可編碼性和可尋址性，可用于程式自組裝.因此，利用 DNA 可以設(shè)計(jì)組裝成基本的 DNA 納米單元結(jié)構(gòu)即 DNA Tiles，進(jìn)而將 Tiles 程式自組裝成更復(fù)雜的結(jié)構(gòu)并實(shí)現(xiàn)一定的功能.

1.1 DNA Tile發(fā)展歷程及早期構(gòu)建的周期結(jié)構(gòu)

DNA Tile，顧名思義為 DNA 瓦片，是實(shí)現(xiàn)多種多樣的復(fù)雜結(jié)構(gòu)的基本組成單元.其基本單元結(jié)構(gòu)有四、六、八、十二臂結(jié)等多臂結(jié) Tile[3-5]、Double-crossover Tile(DX Tile)[6]、triple-crossover Tile (TX Tile)[7]、4×4 Tile[8]、單鏈 Tile[9]、DNA 折紙 Tile[10]等.其中，由 Seeman 等設(shè)計(jì)的結(jié)點(diǎn)穩(wěn)定的多臂結(jié)結(jié)構(gòu)形成后結(jié)點(diǎn)處較為靈活[3-5]，結(jié)點(diǎn)處的臂之間的角度各異，難以用于構(gòu)建具有重復(fù)單元的網(wǎng)格結(jié)構(gòu).多臂結(jié)的結(jié)構(gòu)見圖2.

圖2 多臂結(jié)圖Fig.2 Multi-armed junction Tiles

為了解決多臂結(jié)過于靈活的缺陷，Seeman 等設(shè)計(jì)了 DX Tile，在雙螺旋結(jié)構(gòu)之間引入交叉結(jié)構(gòu)，類似于雙螺旋重組過程中交叉連接的中間態(tài)結(jié)構(gòu)，形成了具有平行或反平行結(jié)構(gòu)的兩種交叉結(jié)構(gòu).而研究表明，交叉結(jié)構(gòu)中的反平行結(jié)構(gòu)比平行結(jié)構(gòu)要穩(wěn)定得多.因此， 在隨后的 DNA 交叉結(jié)構(gòu)中多采用反平行交叉結(jié)構(gòu)[6].1998 年，Winfree等[11]利用 DX Tile 首次自組裝形成二維的晶體網(wǎng)格，并在 AFM 下成像觀察，見圖3.

圖3 DX Tile 和二維晶格網(wǎng)格AFM 圖像Fig.3 DX Tile and two-dimensional lattice AFM image

結(jié)合 DX Tile 的四條鏈形成兩列雙螺旋的設(shè)計(jì)思想，LaBean 等[7]于 2000 年設(shè)計(jì)了 TX Tile，如圖4所示，由四條鏈形成三列雙螺旋.改變 TX Tile 中四條鏈的繞行方式可使其結(jié)構(gòu)特征發(fā)生變化，從而得到兩種不同的結(jié)構(gòu)對(duì)應(yīng)兩種不同的狀態(tài)，通過設(shè)計(jì)粘性末端的序列使其特異性連接并重復(fù)排列形成有凸起的二維晶格結(jié)構(gòu).另外，通過設(shè)計(jì)不同的 TX Tile 的結(jié)構(gòu)(如在 TX Tile 中引入啞鈴結(jié)構(gòu))并組合不同的粘性末端序列形成各異的 Tile 單元，每一個(gè)單元可以代表一個(gè)特定的狀態(tài)，將特定的狀態(tài)按照一定的順序結(jié)合起來即可實(shí)現(xiàn)一定的計(jì)算功能——異或[12].

Yan等[8]則在 DX Tile 的基礎(chǔ)上，將其應(yīng)用于構(gòu)建一種 4×4 Tile，形成的穩(wěn)定的 4×4 Tile 可重復(fù)自組裝成具有重復(fù)單元的二維晶格結(jié)構(gòu).通過改變 Tile 的臂結(jié)的長度(包含的堿基對(duì)的個(gè)數(shù))可以控制結(jié)構(gòu)的曲度，進(jìn)而控制形成的結(jié)構(gòu)的形狀，如納米帶或者平面納米網(wǎng)格.在 4×4 Tile 的中間的空洞上可以放置蛋白分子，可組裝成 DNA 蛋白陣列.將形成的納米帶金屬化可以構(gòu)建納米導(dǎo)線并測量其導(dǎo)電性，如圖5所示.之后，毛承德實(shí)驗(yàn)室連續(xù)設(shè)計(jì)了三點(diǎn)星[13]、六點(diǎn)星[14]和六螺旋束[15]結(jié)構(gòu)，并形成了周期性的二維結(jié)構(gòu).

圖5 4×4 Tile 及其應(yīng)用Fig.5 4×4 Tile and its applications

在 DNA Tile 重復(fù)自組裝的過程中，Tile 之間的連接主要依靠的是粘性末端的匹配，而Tile 中本身的雙螺旋構(gòu)成的交叉結(jié)構(gòu)只是一個(gè)剛性的模塊.于是，研究者們希望可以將粘性末端組合起來，減去雙螺旋構(gòu)成的剛性，形成更簡潔的 Tile 模塊.因此，Liu等[16]在 2006 年利用單鏈構(gòu)建了 DX Tile 結(jié)構(gòu)，將 Tile 結(jié)構(gòu)簡化到了只包含一條鏈，并將單鏈金屬化構(gòu)成 DNA 納米導(dǎo)線.尹鵬等提出了單鏈 DNA Tile(SST)簡化并代替之前的有交叉結(jié)構(gòu)的 Tile 結(jié)構(gòu)，自組裝形成重復(fù)排列的大尺寸結(jié)構(gòu).但是，以單鏈 DNA Tile 形成的雙螺旋之間的連接更自由，不如傳統(tǒng)交叉 Tile 緊固，使得形成的結(jié)構(gòu)具有曲度、易卷曲，不能像 Tile 一樣平鋪，而熱力學(xué)陷阱會(huì)使得卷曲的結(jié)構(gòu)含有最少的重復(fù)單元.因此，在不加入邊界限制的情況下，單鏈 DNA Tile 只能形成管狀結(jié)構(gòu)[9].SST 的結(jié)構(gòu)如圖6(a)所示.Liu等[10]于 2011 年以折紙作為 Tile 自組裝成大尺寸的平面，將 4×4 Tile 的 4 個(gè)臂結(jié)替換成兩個(gè)十字交叉結(jié)合的 DNA 折紙，并在每個(gè)方向的末端留出粘性末端.并把折紙Tile 正反交替結(jié)合消除曲度問題，形成平面上的重復(fù)排列的二維結(jié)構(gòu).折紙 Tile 的結(jié)構(gòu)如圖6(b)所示.

圖6 Single Strand Tile 及 DNA 折紙 TileFig.6 Single Strand Tile and DNA origami Tile

1.2 DNA Tile 形成的復(fù)雜結(jié)構(gòu)及現(xiàn)狀

除了上述的典型 Tile 模塊及由 Tile 模塊形成的二維周期結(jié)構(gòu)，還有由 DNA Tile 形成的三維的 DNA 納米結(jié)構(gòu)以及其他具有特殊功能的 DNA 納米結(jié)構(gòu).2004 年，Liu等[17]利用靈活的四臂 DNA Tile 設(shè)計(jì)形成了納米尺度的具有張拉特性的三角形.Sherman 等[18]則實(shí)現(xiàn)了分子行走機(jī)器，使二足分子機(jī)器按照預(yù)先設(shè)定的軌道實(shí)現(xiàn)行走.Lund 等[19]特異性地編碼粘性末端，使得九個(gè)四臂結(jié)連接形成 3×3 的納米網(wǎng)格.Park 等使用 16 種不同的四臂結(jié) Tile 連接成 4×4 的納米網(wǎng)格，并在四臂結(jié) Tile 上修飾 Biotin，構(gòu)成“DNA”的英文字符.2007 年，Sleiman 等[20]構(gòu)建了不同形狀的 DNA 棱柱用于載藥.2009 年，Zheng等[21]設(shè)計(jì)形成了張拉三角形結(jié)構(gòu)，并連接成三維的 DNA 晶格.2012 年，Wei等[22]使用序列特異單鏈 DNA 形成了如數(shù)字、漢字等復(fù)雜的平面結(jié)構(gòu).Shi等[23]設(shè)計(jì)了由三、四和六臂的 Tile 自組裝成二維的網(wǎng)格結(jié)構(gòu)和三維的納米管.隨后，在原有工作的基礎(chǔ)之上，結(jié)合分步構(gòu)建的 sub-tiles 組裝了不同半徑、不同圖案的 DNA 納米管[24].基于類似的思想，使用不同臂結(jié)的 Tiles，Tian等[25]設(shè)計(jì)了多種 Tiles，并組合成不同的 DNA 納米籠，如圖7(a)所示.而Zhang等[26]則將圖案一致的多臂結(jié)設(shè)計(jì)成角度各異的 DNA Tile 模塊，排列出不同的網(wǎng)格結(jié)構(gòu)圖案，如圖7(b)所示.

圖7 多臂結(jié) Tile 及其構(gòu)建的 DNA 納米結(jié)構(gòu)Fig.7 Multi-armed junction Tile and its self-assembled DNA nanostructures

Ke等[27]利用合成的序列特異的 DNA 短鏈，設(shè)計(jì)了一種簡單而穩(wěn)定的構(gòu)建復(fù)雜三維結(jié)構(gòu)，稱為“DNA bricks”.研究者將其抽象成為樂高積木，每個(gè)“DNA bricks”就對(duì)應(yīng)一個(gè)樂高基礎(chǔ)模塊，數(shù)個(gè)“DNA bricks”可以用來構(gòu)建形狀各異的 DNA 納米結(jié)構(gòu).Xie等[28]則設(shè)計(jì)了一種新穎的 DNA 模塊，并自組裝成了三維的 DNA 晶體網(wǎng)格.Tikhomirov等[29]則利用DNA 折紙的高精度的可尋址能力，在折紙的表面上修飾不同的圖案，并將呈現(xiàn)不同圖案的 DNA 折紙 Tile 通過粘性末端連接，實(shí)現(xiàn)圖案的拼接，組裝成諸如蒙娜麗莎、公雞等復(fù)雜的平面圖案，如圖8所示.Liu等[30]則構(gòu)建周期性的二維陣列，平面上含有周期性排列的空腔，通過 DNA 雙螺旋配對(duì)結(jié)合將納米顆粒綁定到特定的位置上，并固定在空腔內(nèi)，可以實(shí)現(xiàn)納米顆粒的圖案排列.

利用簡單的 DNA Tile 構(gòu)建出如此多較復(fù)雜的 DNA 納米結(jié)構(gòu)，不僅需要深入研究 DNA 結(jié)構(gòu)特性，更需要研究者們投入大量的精力和時(shí)間.結(jié)構(gòu)是 DNA Tile 發(fā)展的基礎(chǔ)，其繁雜的結(jié)構(gòu)構(gòu)建工作的實(shí)現(xiàn)可以極大地促進(jìn) DNA Tile 在其他領(lǐng)域的發(fā)展和應(yīng)用.

2 DNA Tile 在計(jì)算等領(lǐng)域的發(fā)展與應(yīng)用

DNA 分子計(jì)算主要利用分子的物理化學(xué)功能、反應(yīng)的并行性，以及其在納米尺度的特性和低能耗的特點(diǎn)，設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)計(jì)算模型.而在工程或?qū)嶒?yàn)方面的計(jì)算模型的實(shí)現(xiàn)，主要是利用 DNA 分子與其他分子的相互作用以及 DNA 分子自身形成的結(jié)構(gòu)之間的特異性組合.

2.1 DNA 解決的大型計(jì)算問題

1994 年，Adleman[1]利用 DNA 分子解決了七頂點(diǎn)有向圖的哈密頓路徑問題，并在試管中進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證.該研究將反應(yīng)前的 DNA 序列編碼為已知的城市，然后將 DNA 序列置于溶液之中，在酶的作用下發(fā)生反應(yīng)相當(dāng)于運(yùn)算的過程，再從反應(yīng)后的體系中利用生物檢測技術(shù)，篩選出目標(biāo) DNA 生成物，即得到問題的解.這一計(jì)算方法的新穎之處在于首次用DNA 分子作為計(jì)算工具，且所有的解可以同時(shí)得到，具有高度的并行性，也突破了傳統(tǒng)計(jì)算機(jī)的存儲(chǔ)限制，并大大縮短了計(jì)算的時(shí)間.

1995年，Lipton[31]采用類似的方法，解決了另外一個(gè) NP 完全問題——SAT(Boolean satisfiability problem)問題.同樣地，利用生物技術(shù)檢測符合的 DNA 鏈得到問題的解.1996 年，Oliver[32]提出了一種使用 DNA 計(jì)算實(shí)現(xiàn)布爾矩陣和市屬矩陣相乘的方法.2002 年，Braich等[33]解決了 20 變量的 3-SAT 問題，找到了特定的滿足條件的 DNA 序列，即合適的解.在這一問題中，有 220≈106 個(gè)可能的解.由于選取用于解決問題的特定的圖較小，得到的解的數(shù)量沒有過多，因此，可以延伸到解決 30 個(gè)變量的相同問題，而此計(jì)算問題也是當(dāng)時(shí)使用非電子手段解決的最大的計(jì)算問題.

2.2 DNA Tile 在計(jì)算領(lǐng)域的發(fā)展及其他方面的研究

盡管利用 DNA 分子本身的可編碼性和強(qiáng)大的信息存儲(chǔ)能力可用于解決特定的大型計(jì)算問題，但是其體系的復(fù)雜度之高使得實(shí)際中難以進(jìn)行定量的分析處理.1998 年，Winfree[2]結(jié)合“Wang”Tile 的思想，在其博士論文中提出了另外一種使用 DNA 進(jìn)行計(jì)算的思想.利用數(shù)條 DNA 鏈形成一個(gè)“Wang”Tile，此 Tile 有四條粘性末端分別有特異性的序列和標(biāo)識(shí)(例如二進(jìn)制 0 或者 1).可設(shè)計(jì)構(gòu)建有限的 Tile 的類型和無限多個(gè)重復(fù)的 Tile.自主裝的過程通常開始于一個(gè)“種子”Tile，依次根據(jù)粘性末端配對(duì)生長下去，類似晶體的形成過程.將計(jì)算的數(shù)據(jù)映射到粘性末端上，運(yùn)算映射到自組裝的連接方式上，可以實(shí)現(xiàn)信息的處理及計(jì)算.依靠 Tile 可以穩(wěn)定地實(shí)現(xiàn)基本的邏輯運(yùn)算，且結(jié)果可預(yù)測甚至直觀地顯示出來.

2000 年，Mao等[12]首次利用 TX Tile 實(shí)現(xiàn)了一維的程式自組裝，執(zhí)行了一個(gè)四步的邏輯操作，實(shí)現(xiàn)或門運(yùn)算.2003年，Yan等[8]利用一條長 DNA 鏈作為腳手架鏈，DX Tile 中啞鈴狀結(jié)構(gòu)的有無分別表示為“1”或“0”兩種狀態(tài)，長鏈 DNA 由穿過 DX Tile 的短鏈合成，可以編碼對(duì)應(yīng)的段為“1”或者“0”，最終由長鏈和 Tile 結(jié)合而成的結(jié)構(gòu)可以在 AFM 下讀取，解碼其標(biāo)記的信息.2004 年，Rothemund等[34]使用 DNA Tile 的二維程式自組裝實(shí)現(xiàn)分子級(jí)的細(xì)胞自動(dòng)機(jī)，其更新規(guī)則為邏輯或，隨著圖案的增長可以生成一個(gè)謝爾拼三角形.2005 年，Winfree等[35]實(shí)現(xiàn)了復(fù)制和計(jì)數(shù)的功能.使用 16 條寡核甘酸形成四個(gè)“Wang”Tile，分別標(biāo)識(shí)不同的二進(jìn)制狀態(tài)， “Wang” Tile 的黏性末端經(jīng)過特殊的編碼之后會(huì)特異性結(jié)合長成大尺寸的 DNA 晶體，晶體上的 “Wang” Tile 按照二進(jìn)制計(jì)數(shù)的方式特異性結(jié)合排列，從而實(shí)現(xiàn)計(jì)數(shù)的功能.2009年，Zhang等[36]依據(jù)之前成功實(shí)現(xiàn)的二進(jìn)制算數(shù)和邏輯運(yùn)算的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，從理論上提出了比較器、存儲(chǔ)器、減法器和除法器系統(tǒng).2011 年，Qian等[37]設(shè)計(jì)了一種 Seesaw 門作為合成大尺度電路的基本電路元件.Seesaw 門可以用于有上千個(gè)門的大型電路，其缺點(diǎn)是每個(gè)門都只能作用一次且功能單一，沒有緩存、重置等較復(fù)雜的功能.隨后，Zhang等[38]又在另一工作中將 DNA Tile 的自組裝和 DNA 鏈置換結(jié)合起來，早期的計(jì)算工作集中在實(shí)現(xiàn)簡單的邏輯運(yùn)算.2017年，Hao等[39]在張拉三角形結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)之上改變了組成的鏈的結(jié)構(gòu)，并在不同的鏈上添加染料，得到了三種不同的顏色，即三種狀態(tài)，并實(shí)現(xiàn)了狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)換.上述研究工作成功地將 DNA Tile 應(yīng)用于復(fù)雜算法的實(shí)現(xiàn)，而也有研究者一直致力于利用 DNA Tile 構(gòu)建納米級(jí)別的電路，并從不同的方面做出了相應(yīng)的貢獻(xiàn).

Kolpashchikov組Bayrak等[40]則將金屬顆粒包圍在 DNA 模塊中，并將包含有金屬顆粒的 DNA 納米結(jié)構(gòu)堆積連接成納米導(dǎo)線，如圖9所示.Aryal等[41]則將 DNA tiles 金屬化成為納米導(dǎo)線，采用四點(diǎn)測量技術(shù)，利用電子束誘導(dǎo)金屬沉積形成探針電極，納米導(dǎo)線的阻值較低.Joseph等[42]則實(shí)現(xiàn)了在富勒烯團(tuán)簇的輔助下，DNA 短鏈自組裝而成的半導(dǎo)體納米導(dǎo)線.

圖9 DNA 折紙 Tile 組裝而成的 DNA 納米導(dǎo)線[41]Fig.9 Self-assembled DNA nanowire with DNA origami Tile[41]

DNA Tile 的納米級(jí)別的自組裝能力和可尋址能力，使其在納米成像領(lǐng)域同樣具備應(yīng)用潛力.結(jié)合 DNA Tile 組裝成的納米結(jié)構(gòu)的高精度的空間排列能力，DNA Tile 組裝結(jié)構(gòu)常常被用作分子腳手架引導(dǎo)光學(xué)元件的自組裝.Sleiman等[43]將金納米顆粒 AuNPs 修飾在三維 DNA“梯級(jí)”結(jié)構(gòu)的表面構(gòu)成 DNA-AuNPs 的組裝模塊，重復(fù)組裝形成的模塊陣列實(shí)現(xiàn)了 AuNPs 的精確排列，如圖10所示.

圖10 納米金顆粒和 DNA 結(jié)構(gòu)復(fù)合物[44]Fig.10 Complexes of nano gold particles and DNA structures[44]

Shen等[44]通過螺旋式地排列金納米顆粒，產(chǎn)生了圓二色性反應(yīng).Shen等[45]則利用折紙可以形成形狀精確的納米結(jié)構(gòu)的特性，將 DNA 折紙結(jié)構(gòu)作為模板形成具有等離子特性的完全金屬化的納米結(jié)構(gòu).Xie等[28]則將金納米顆粒包含在 DNA Tile 構(gòu)建的籠子里，籠子中的 DNA 鏈繞到納米金的表面，當(dāng)籠子打開時(shí)， 納米金上留下的不同的來自籠子的鏈，使得納米金具備特異性，可以用于納米成像甚至生物醫(yī)藥.另一種常用于研究的納米顆粒是熒光半導(dǎo)體量子點(diǎn)，其廣泛的光譜吸收范圍、光致發(fā)光特性、高量子產(chǎn)率、優(yōu)異的光穩(wěn)定性和抗化學(xué)降解性，使其被廣泛應(yīng)用于生物成像、標(biāo)記和傳感等領(lǐng)域.常用的熒光半導(dǎo)體量子點(diǎn)的排布主要有兩種方式：一種是量子點(diǎn)結(jié)合在鏈霉素(streptavidin)上，生物素(biotin)修飾在 DNA 納米結(jié)構(gòu)上，通過 biotin-streptavidin的結(jié)合，將量子點(diǎn)綁定到納米結(jié)構(gòu)上，但是通常得到的結(jié)構(gòu)會(huì)比較大；另外一種方式是將量子點(diǎn)結(jié)合到 DNA 單鏈上，將鏈接有量子點(diǎn)的 DNA 鏈結(jié)合到 DNA 納米結(jié)構(gòu)上，這種方式可以得到較高分辨率的發(fā)光成像，但是實(shí)驗(yàn)步驟比較復(fù)雜.有些研究工作則將多種納米顆粒結(jié)合到一個(gè) DNA 納米結(jié)構(gòu)上，Schreiber 等則將金納米顆粒和量子點(diǎn)結(jié)合到 DNA 折紙結(jié)構(gòu)上，通過設(shè)計(jì)其空間位置證明了相互之間不存在光子相互作用.Samanta等[46]則通過控制修飾的金納米顆粒和量子點(diǎn)之間的距離，證明了大的金納米顆粒在特定的距離內(nèi)可以增強(qiáng)量子點(diǎn)的熒光效應(yīng).Linuma等[47]將量子點(diǎn)固定到 DNA多面體的棱角上，可以用于超分辨三維立體成像，其分辨率輕易就達(dá)到了納米級(jí)別，如圖11所示.

圖11 DNA 多面體成像[48]Fig.11 DNA polyhedron imaging[48]

DNA Tile 構(gòu)建的納米結(jié)構(gòu)同樣是非常完美的納米載體，其精細(xì)的納米尺寸、優(yōu)秀的可尋址能力、無毒性和可降解，使其在眾多的納米材料中脫穎而出，并被應(yīng)用到生物化學(xué)等其他領(lǐng)域，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有巨大的潛力.G?pfrich等[49]將DNA Tile 自組裝形成的納米棒，用于構(gòu)建人造脂質(zhì)雙分子層的跨膜通道.由于構(gòu)建的納米棒使用了很少的 DNA tile，最終結(jié)構(gòu)外周長只有 5 nm，螺旋間的空腔達(dá)到了亞納米的級(jí)別，可以與生物離子通道的大小相比擬.而對(duì)其伏安特性的測量，則證明了其具備離子傳導(dǎo)特性.Amir等[48]更是證明了 DNA 納米結(jié)構(gòu)在活體動(dòng)物體內(nèi)進(jìn)行動(dòng)態(tài)計(jì)算的能力，并且實(shí)現(xiàn)了與門、或門、異或門、半加器等各種各樣的邏輯門，成功證明了 DNA納米結(jié)構(gòu)的生物相容性以及體內(nèi)穩(wěn)定性.在醫(yī)學(xué)方面應(yīng)用同樣五花八門，Liu等[50]將 DNA 納米平臺(tái)用于腫瘤治療研究之中，Aryal等[41]將乳糖修飾過的 DNA Tile 納米結(jié)構(gòu)用于載藥，Mela等[51]則以 DNA 折紙 Tile 為載體，以特定的方式投遞藥物攻擊消滅細(xì)菌.

DNA Tile 納米結(jié)構(gòu)的應(yīng)用涉及到了眾多的學(xué)科領(lǐng)域，如分子計(jì)算、納米排布、分子操縱、納米機(jī)器人、載藥、超分辨等.但是，DNA 納米技術(shù)本身依然存在很多基礎(chǔ)的科學(xué)問題有待解決，DNA 在實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)的部分特性、其結(jié)構(gòu)形成的過程以及部分納米結(jié)構(gòu)形成的機(jī)理等仍處于未知的階段.

3 總結(jié)與趨勢展望

經(jīng)過三十多年的積累，有關(guān) Tile 結(jié)構(gòu)的研究工作非常豐富，從二維結(jié)構(gòu)到三維結(jié)構(gòu)，從周期結(jié)構(gòu)到非周期結(jié)構(gòu).與 Rothemund 提出的 DNA 折紙相比，DNA Tile 自組裝具有以下特點(diǎn)：DNA Tile 可以重復(fù)利用幾種鏈自組裝成大面積的納米結(jié)構(gòu)，而折紙的大小則非常有限且使用的鏈種類隨著面積的增大增多，對(duì)序列的特異性要求較高；對(duì)于同樣的結(jié)構(gòu)，Tile 的序列設(shè)計(jì)更為簡潔，但 DNA 折紙由于特應(yīng)性序列較多則更具有可尋址性.

另一方面，關(guān)于 Tile 計(jì)算的研究，尤其是復(fù)雜運(yùn)算尚處于理論可行的階段，而現(xiàn)有的理論計(jì)算的設(shè)計(jì)思想主要基于 Winfree 提出的將 Tile 作為“Wang”Tile 這一基本思想，由此設(shè)計(jì)的復(fù)雜運(yùn)算會(huì)給實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)帶來難以克服的挑戰(zhàn).因?yàn)榇祟悘?fù)雜運(yùn)算會(huì)由于在實(shí)驗(yàn)上對(duì)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的要求過高或者實(shí)驗(yàn)步驟太多、反應(yīng)體系過于復(fù)雜等，進(jìn)而導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)體系過于復(fù)雜，結(jié)果無法預(yù)測，無法精確地實(shí)現(xiàn)計(jì)算功能.

假使將 Tile 與折紙的各自的優(yōu)點(diǎn)結(jié)合起來構(gòu)建大尺寸、豐富可尋址的結(jié)構(gòu)，復(fù)雜運(yùn)算在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方面的問題將可能得到解決，已有的復(fù)雜理論計(jì)算模型則可在實(shí)驗(yàn)層面同樣可行.或者未來 DNA 納米技術(shù)取得更多突破性進(jìn)展，足以克服實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中的問題時(shí)，有關(guān)Tile 的計(jì)算研究也將會(huì)得到進(jìn)一步的發(fā)展.

此外，DNA 計(jì)算是一個(gè)多學(xué)科交叉的研究領(lǐng)域，其涉及生物化學(xué)、數(shù)學(xué)、計(jì)算科學(xué)、材料等多個(gè)學(xué)科，顯然 DNA 分子特點(diǎn)決定了它無法取代硅芯片.但是，如果可以精確控制各個(gè)細(xì)胞中的 DNA 分子機(jī)器，那么將可以更高效、精確地控制微電子系統(tǒng).DNA 分子反應(yīng)過程中存在的錯(cuò)誤率和不穩(wěn)定性使得其同樣具備模擬復(fù)雜系統(tǒng)的條件.DNA 分子強(qiáng)大的信息存儲(chǔ)能力，預(yù)示著其在信息領(lǐng)域和密碼學(xué)上不可小覷的前景.而 DNA 分子反應(yīng)的并行性也意味著 DNA 計(jì)算也許可以用于解決 NP 完全計(jì)算問題以及一些傳統(tǒng)電子計(jì)算機(jī)無法完成的計(jì)算問題.

盡管在不遠(yuǎn)的未來，DNA 計(jì)算并不能組建或者取代傳統(tǒng)的計(jì)算，但是 DNA 分子本身具備的特性決定了其在生命科學(xué)和計(jì)算科學(xué)上不可估量的應(yīng)用前景.