李大桁　李志藝　何海燕　顏振藝　葛鳳敏

【摘要】 目的：探討帕瑞昔布鈉對乳腺癌患者免疫水平的影響。方法：選取2015年6月-2017年6月本院收治的行乳腺癌根治術的患者60例。將患者隨機均分為對照組和試驗組，各30例。試驗組術前15 min給予帕瑞昔布鈉40 mg靜脈注射，對照組術前15 min給予等量氯化鈉注射液靜脈注射。比較兩組疼痛情況（VAS評分）、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、IL-6、IL-10水平及不良反應情況。結果：兩組術后不同時間點的VAS評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），但兩組術后的VAS評分呈下降趨勢（P<0.05）;術后即刻（T2）、術后12 h（T3），兩組CD4+和CD4+/CD8+水平均低于術前（T1），CD8+水平均高于T1，且對照組CD4+、CD4+/CD8+下降以及CD8+升高程度均較試驗組更明顯，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;術后12 h（T3）及術后24 h（T4），兩組IL-6水平均高于T1，IL-10水平均低于T1，且對照組IL-6升高、IL-10下降程度均較試驗組更明顯，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;兩組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結論：帕瑞昔布鈉對乳腺癌患者圍術期的免疫水平影響較小，對患者的免疫系統(tǒng)具有保護作用。

【關鍵詞】 帕瑞昔布鈉; 乳腺癌; 免疫水平

【Abstract】 Objective：To investigate the effect of Parecoxib Sodium on immunity of breast cancer patients.Method：A total of 60 patients undergoing radical mastectomy in our hospital from June 2015 to June 2017 were selected.The patients were randomly divided into control group and experimental group，30 cases in each group.The experimental group was given intravenous injection of 40 mg Parecoxib Sodium 15 minutes before operation，and control group was given intravenous injection of equal amount of Sodium Chloride 15 minutes before operation.The pain（VAS score），CD4+，CD8+，CD4+/CD8+，IL-6，IL-10 levels and adverse reactions between two groups were compared.Result：The VAS scores of two groups at different time points after operation were compared，the differences were not statistically significant（P>0.05），however，the VAS scores of two groups showed a downward trend（P<0.05）.Immediate post-operative（T2）and after operation 12 hours（T3），the levels of CD4+ and CD4+/CD8+ in two groups were lower than those of before operation（T1），and the levels of CD8+ were higher than those of T1，the decrease of CD4+，CD4+/CD8+ and the increase of CD8+ in control group were more obvious than those of experimental group，the differences were statistically significant（P<0.05）.After operation 12 hours（T3）and 24 hours（T4），the levels of IL-6 in two groups were higher than those of T1，and the levels of IL-10 were lower than those of T1，the increase of IL-6 and the decrease of IL-10 in control group were more obvious than those of experimental group，the differences were statistically significant（P<0.05）.The incidence of adverse reactions in two groups was compared，the differences was not statistically significant（P>0.05）.Conclusion：Parecoxib Sodium has a little effect on the immune level of breast cancer patients during perioperative period，and has protective effect on the immune system of patients.

【Key words】 Parecoxib Sodium; Breast cancer; Immunity

First-authors address：Affiliated Hospital of Guangdong Medical University，Zhanjiang 524001，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.04.002

腫瘤患者本身常存在免疫抑制狀態(tài)，其次患者圍術期由于麻醉、手術創(chuàng)傷及術后疼痛刺激等因素導致的應激反應會進一步抑制機體的免疫功能和過度炎癥反應，免疫功能的減退可引起術后殘余腫瘤細胞生長、擴散及術后感染[1]。圍術期有效的、完善的術后鎮(zhèn)痛可有效降低手術創(chuàng)傷和術后疼痛引起的應激反應，盡早恢復患者的免疫功能，從而改善患者預后[2]。阿片類藥物是臨床常用的術后鎮(zhèn)痛藥物，但其可抑制患者免疫功能[3]。近來研究表明，圍術期使用環(huán)氧合酶（COX）抑制劑對患者的免疫功能具有保護作用。帕瑞昔布鈉是伐地昔布的前體藥物，是一種選擇性COX-2抑制劑，具有緩解疼痛、減輕術后炎癥反應和應激反應的作用，且對患者免疫功能影響較小，胃腸道不良反應與傳統(tǒng)非甾體抗炎藥物比較明顯減少[4]。本研究通過觀察帕瑞昔布鈉對乳腺癌患者免疫水平的影響，并探討其可能機制，為臨床提供參考?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年6月-2017年6月本院收治的行乳腺癌根治術的患者60例為研究對象，均為女性。（1）納入標準：①ASA分級為Ⅰ～Ⅱ級;②年齡18～80歲;③術后經病理證實為乳腺癌者。（2）排除標準：①術前曾接受放化療、射頻融合、免疫治療等輔助治療者;②存在嚴重心肝腎及免疫系統(tǒng)疾病者;③妊娠或哺乳期婦女;④對本研究所用藥物過敏者。將患者隨機均分為對照組和試驗組，各30例。本研究得到患者簽署知情同意書，并經本院倫理委員會核準。

1.2 方法 對兩組患者均進行術前探視，術前禁食8 h，禁飲4 h，入室后開放靜脈通路，給予常規(guī)心電圖、血壓及血氧飽和度等監(jiān)測，靜脈輸注乳酸鈉林格氏液8 mL/（kg·h），麻醉誘導采用咪達唑侖（生產廠家：江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，批準文號：國藥準字H10980025，規(guī)格：2 mL/10 mg）0.05 mg/kg+芬太尼（生產廠家：宜昌人福藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H42022076，規(guī)格：2 mL/0.1 mg）4.0 μg/kg+丙泊酚（生產廠家：廣東嘉博制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20143369，規(guī)格：50 mL/g）1.5 mg/kg+順苯磺酸阿曲庫銨（生產廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20060869，規(guī)格：10 mL×10瓶/盒）0.2 mg/kg，靜脈緩慢依次注射，5 min后進行氣管插管，行機械通氣。麻醉維持給予吸入七氟烷濃度2%～3%，泵注瑞芬太尼和丙泊酚鎮(zhèn)痛，維持腦電雙頻指數（BIS）值在40～60，根據術中情況給予順苯磺酸阿曲庫銨松肌。術后均給予患者自控鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)痛藥物采用芬太尼20 μg/kg+氯化鈉注射液稀釋至100 mL，速率1.5 mL/h，鎖定時間15 min。試驗組于術前15 min給予帕瑞昔布鈉（生產廠家：大連輝瑞制藥有限公司，批準文號：國藥準字J20130044，規(guī)格：40 mg/瓶）40 mg用氯化鈉注射液稀釋至5 mL后靜脈注射，對照組于術前給予等量氯化鈉注射液靜脈注射。

1.3 觀察指標及判定標準 （1）比較兩組年齡、體重、手術時間、出血量、液體輸注量、瑞芬太尼用量等圍術期一般資料;（2）比較術后2、6、12、24 h的疼痛情況，采用視覺模擬評分法（VAS）進行評分，0分表示無痛，10分表示無法忍受的疼痛[5];（3）分別于術前（T1）、術后即刻（T2）、術后12 h（T3）及術后24 h（T4）靜脈采血5 mL，應用美國BD公司生產的流式細胞儀檢測T淋巴細胞亞群CD4+、CD8+以及CD4+/CD8+，應用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測患者血漿白介素6（IL-6）和白介素10（IL-10）水平。（4）記錄并比較患者的不良反應發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學處理 使用SPSS 22.0軟件對所得數據進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，組內不同時間點比較采用F檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組圍術期一般資料比較 兩組年齡、體重、手術時間、出血量、液體輸注量及瑞芬太尼用量等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

2.2 兩組術后不同時間點VAS評分比較 兩組術后不同時間點的VAS評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），但兩組術后的VAS評分呈下降趨勢（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組患者T淋巴細胞亞群和IL-6、IL-10水平比較 T2、T3時，兩組CD4+和CD4+/CD8+水平均低于T1，CD8+水平均高于T1，且對照組CD4+、CD4+/CD8+下降以及CD8+升高程度均較試驗組更明顯，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;T3、T4時，兩組IL-6水平均高于T1，IL-10水平均低于T1，且對照組IL-6升高、IL-10下降程度均較試驗組更明顯，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組不良反應比較 對照組發(fā)生惡心嘔吐1例、心悸1例、眩暈1例，總發(fā)生率10.00%（3/30）;試驗組發(fā)生惡心嘔吐3例、心悸2例、眩暈1例，總發(fā)生率20.00%（6/30），兩組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（字2=1.176，P=0.278）。

3 討論

手術切除是治療乳腺癌的有效手段，而患者圍術期的麻醉、手術應激等因素均可影響患者的免疫功能[6-7]。免疫水平在腫瘤的進展中發(fā)揮著重要作用，患者多存在免疫水平異常，伴有免疫抑制因子水平升高，免疫促進因子水平降低[8-10]。研究表明，圍術期患者機體防御機制受損，免疫水平與腫瘤術后殘余腫瘤細胞生長、擴散及術后感染等緊密相關，而術后疼痛可抑制機體免疫系統(tǒng)[11-12]。

T淋巴細胞亞群在免疫應答及免疫調節(jié)中扮演著重要角色，T淋巴細胞與其他細胞及細胞因子間通過膜受體蛋白相互作用，維持機體的正常免疫應答。CD4+為輔助誘導性T細胞，起輔助誘導細胞免疫及體液免疫作用，可通過釋放淋巴因子，激活其他細胞產生炎癥反應;CD8+為主要免疫抑制細胞，可特異性地殺傷腫瘤細胞，具有抑制體液免疫和細胞免疫以及細胞毒性效應的作用[13-14]。而CD4+/CD8+比值是反應機體免疫平衡的重要指標，其數值異?？勺鳛槊庖吖δ芪蓙y的指標之一[15-16]。手術創(chuàng)傷、應激反應及術后疼痛等圍術期不良因素引起免疫系統(tǒng)和中樞神經系統(tǒng)的相互作用是導致機體免疫功能障礙的重要因素之一，對T淋巴細胞具有抑制作用，可誘發(fā)加速淋巴細胞凋亡，降低機體免疫水平。帕瑞昔布鈉是伐地昔布的前體藥物，是一種選擇性COX-2抑制劑，可選擇性通過抑制外周和中樞神經系統(tǒng)活性，阻斷花生四烯酸轉化為前列腺素，從而發(fā)生抗炎和鎮(zhèn)痛作用[17-19]。本研究于術前15 min給予帕瑞昔布鈉靜脈注射，結果顯示，T2、T3時，兩組CD4+和CD4+/CD8+水平均低于T1，CD8+水平均高于T1，且對照組CD4+、CD4+/CD8+下降以及CD8+升高程度均較試驗組更明顯，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），這表明帕瑞昔布鈉可明顯改善患者術后的免疫水平。此外，手術創(chuàng)傷和應激反應可通過IL-6和IL-10等釋放影響機體免疫水平，其中IL-6不僅可反映機體炎癥與疾病嚴重程度，還可抑制腫瘤細胞凋亡和促進其增殖;而IL-10是一種抗炎因子，可抑制巨噬抗原細胞活化及繼發(fā)的免疫反應，增強抗腫瘤活性[20-21]。本研究結果顯示，T3、T4時，兩組IL-6水平均高于T1，IL-10水平均低于T1，且對照組IL-6升高、IL-10下降程度均較試驗組更明顯，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;兩組術后不良反應發(fā)生情況比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;兩組術后不同時間點的VAS評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），但兩組術后的VAS評分呈下降趨勢（P<0.05）。這進一步表明，帕瑞昔布鈉對患者機體免疫水平影響較小，且未明顯增加不良反應。

綜上所述，帕瑞昔布鈉對乳腺癌患者圍術期的免疫水平影響較小，對患者的免疫系統(tǒng)具有保護作用。

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（收稿日期：2018-06-19） （本文編輯：董悅）