徐 悅，許 飛，胡代宏，鄭 波△

(1.寧夏醫(yī)科大學，銀川 750004；2.寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院血液科，銀川 750004)

乳腺癌是女性最常見腫瘤之一，占所有女性腫瘤患者的23%，經手術、放化療綜合治療后，5年生存率達88.8%[1]。乳腺癌繼發(fā)性腫瘤發(fā)生率約17%[2]，放化療后血液腫瘤是其晚期嚴重并發(fā)癥[1]。治療相關血液腫瘤是指在原發(fā)疾病(惡性腫瘤、非惡性疾病)基礎上進行放療和(或)化療后發(fā)生的血液腫瘤，包括治療相關淋巴細胞白血病和治療相關髓系腫瘤(t-MN)。t-MN又包括治療相關急性髓細胞白血病(t-AML)、治療相關骨髓增生異常綜合征(t-MDS)、骨髓增殖性腫瘤(t-MPN)[3]。其他類型如治療相關淋巴瘤比較少見。本研究回顧性分析17例乳腺癌治療相關血液腫瘤患者的臨床特點，可能的發(fā)病原因及治療效果，現將研究結果報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2006-2017年于寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院住院的17例乳腺癌治療相關血液腫瘤患者，中位年齡57(34～70)歲。t-AML14例，治療相關非霍奇金淋巴瘤(t-NHL)3例。乳腺癌均經病理明確診斷。血液腫瘤的診斷符合由美國、法國、英國專家制訂的白血病診斷標準，同時進行細胞遺傳學及分子生物學檢查。

1.2隨訪 對17例患者進行門診及電話隨訪，其中t-AML患者隨訪35個月，t-NHL患者隨訪37個月；隨訪終點為無病生存、死亡、失訪，隨訪時間截至2018年1月1日?？偵嫫跒橹委熛嚓P血液腫瘤確診至死亡的時間。

1.3統(tǒng)計學處理 總生存曲線采用 SPSS23.0軟件進行Kaplan-Meier法分析。發(fā)生治療相關血液腫瘤潛在危險因素進行COX回歸模型法分析。以潛伏期和發(fā)生治療相關血液腫瘤為分析變量，以年齡、乳腺癌分期、腫瘤家族史、環(huán)磷酰胺、吡柔比星/表柔比星、紫杉醇、5-氟尿嘧啶(5-FU)、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、放療為自變量(變量賦值：年齡小于50歲=0，≥50歲=1；乳腺癌分期：早期=0，中晚期=1；其余：不接受=0，接受=1)，對17例患者進行單因素COX分析，檢驗水準為0.10。將單因素中有意義的因素環(huán)磷酰胺、紫杉醇、5-FU引入多因素COX回歸模型。

2 結 果

2.1乳腺癌組織學類型 13例患者乳腺癌病理類型明確，其中浸潤性導管癌12例，單純癌1例。Ⅱ期5例，Ⅲ期4例，Ⅰ期及Ⅳ期各2例。乳腺癌確診時中位年齡50(31～65)歲。6例(35.3%)患者的一級或二級親屬有腫瘤史。

2.2乳腺癌治療 17例患者均進行手術治療。12例進行放療；12例接受拓撲異構酶Ⅱ抑制劑治療，9例使用烷化劑。

2.3治療相關血液腫瘤發(fā)生情況 17例患者中，t-AML 14例，t-NHL 3例。乳腺癌治療到血液腫瘤發(fā)生中位潛伏期：58.0(10～246)個月，其中t-AML中位潛伏期57.5(10～146)個月，t-NHL中位潛伏期82.0(37～246)個月。

2.4治療相關血液腫瘤總體生存分析 總體中位生存期是11.5(1～37)個月。90 d生存率83.3%，1年生存率41.7%，2年生存率為16.7%，3年生存率8.30%，見圖1。t-AML患者中位生存期是10.5(1～35)個月，90 d生存率80.0%，1年生存率50.0%，2年生存率10.0%,3年生存率0%，見圖2。

2.5t-AML患者的臨床特點及轉歸 進行染色體和融合基因檢查的10例t-AML患者中，7例核型異常，7例分子遺傳學異常。14例t-AML患者中9例以阿糖胞苷為基礎進行誘導化療，誘導化療后6例患者完全緩解(CR)，CR率是66.7%；另外5例患者均未CR。6例CR患者4例復發(fā)，其中1例失訪，其余3例均在20個月內死亡；2例未復發(fā)患者均在18個月內死亡。8例未CR患者3例失訪，其余5例均在9個月內死亡。

圖1 17例乳腺癌治療相關血液腫瘤患者總生存曲線

圖2 14例乳腺癌t-AML患者總生存曲線

表1 17例乳腺癌治療相關血液腫瘤患者危險因素分析

表2 17例乳腺癌治療相關血液腫瘤患者危險因素的多因素分析

2.6t-NHL患者的臨床特點及轉歸 3例t-NHL患者接受環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松/利妥昔單抗方案化療，隨后放療，2周期后評價療效均未CR。1例11個月后死亡，1例截至隨訪終點仍生存(無任何藥物治療)，1例失訪。

2.7治療相關血液腫瘤發(fā)生危險因素

2.7.1單因素分析 環(huán)磷酰胺、紫杉醇、5-FU對治療相關血液腫瘤發(fā)生差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

2.7.2多因素分析 環(huán)磷酰胺、紫杉醇、5-FU對治療相關血液腫瘤發(fā)生差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

3 討 論

乳腺癌t-MN 10年發(fā)病率為0.48%，以t-MDS/AML多見[4]，在AML中，t-AML占7%[5]。PRAGA等[6]報道25例乳腺癌t-AML，常見類型M2、M4、M5。本文t-AML 14例，其中M2、M4、M5共13例，與PRAGA等[6]報道一致。本文報道t-NHL 3例，國內外關于t-NHL鮮有報道。ZHANG等[7]報道1例乳腺癌治療后非霍奇金淋巴瘤，提出實體瘤過度化療和放療可能發(fā)生淋巴瘤。

拓撲異構酶Ⅱ抑制劑治療相關血液腫瘤特點是11q23染色體異常，預后優(yōu)于使用烷化劑者，潛伏期2～3年；烷化劑治療相關血液腫瘤特點是5號和(或)7號染色體異常，預后差，潛伏期5～7年[8-9]。本研究使用拓撲異構酶Ⅱ抑制劑比烷化劑潛伏期短，與文獻一致。同時接受上述兩種藥物治療患者潛伏期介于使用單藥患者之間，可能受到雙重化療藥物影響。治療相關白血病(TRL)發(fā)生和化療藥物使用劑量相關，當使用表柔比星大于0.72 g/m2和環(huán)磷酰胺大于6.3 g/m2時，t-MDS/AML 8年累積發(fā)病率為4.97%，而標準劑量是0.37%[6]。本研究除1例外，單藥累計劑量均未達到文獻報道，卻發(fā)生治療相關血液腫瘤，可能與多種化療藥物毒性疊加、放療、異常遺傳基因和腫瘤易感性有關。

當骨髓放療劑量大于20 Gy，發(fā)生白血病風險比小劑量患者高7倍以上[10]。文獻報道放療引起 t-MDS/AML風險是普通人群的2.34倍[11]。KAPLAN等[12]報道乳腺癌放療引起t-MN風險是普通人群的3倍，放療聯合化療風險是普通人群的6倍。本研究8例患者放療劑量明確，均大于20 Gy，且同時進行化療，考慮放化療協(xié)同作用導致乳腺癌治療相關血液腫瘤發(fā)生風險高于普通人群。

CHURPEK等[9]隨訪88例TRL患者,乳腺癌初診平均年齡52歲。KAPLAN等[12]2011年報道小于65歲組t-MDS/AML發(fā)生風險率高于大于或等于65歲組，可能與年輕患者更容易接受積極地放療、化療有關。本文中17例患者確診乳腺癌時年齡均小于或等于65歲，中位年齡50(31～65)歲，與KAPLAN等[12]、CHURPEK等[9]報道一致。KAPLAN等[12]指出中晚期乳腺癌患者發(fā)生相關血液腫瘤風險增加。本文中分期明確的13例乳腺癌中，中晚期乳腺癌11例，與文獻報道相符。

t-MN發(fā)生和腫瘤易感基因體細胞突變有關[5]。WOLFF等[4]報道了41例t-MN，27例細胞核型異常。依據2017年歐洲白血病網指南[5]及2017年美國國立綜合癌癥網站指南[13]對本研究可提供染色體及融合基因的10例TRL患者進行危險分層，7例屬于高危組，高于文獻報道，可能與本文TRL預后極差相關。

WOLFF等[4]報道41例乳腺癌t-MN患者，78%患者一級或二級親屬有腫瘤病史。O′DONNELL 等[14]報道約51%乳腺癌t-MN患者有腫瘤家族史，其中乳腺癌比例最高，約占42%。本文17例患者中有6例(35.3%)患者有腫瘤家族史，乳腺癌比例最高，為33.33%，這與O′DONNELL 等[14]、WOLFF等[4]報道一致。

治療相關白血病目前沒有有效的治療方案[3]。以蒽環(huán)類/阿糖胞苷為基礎的化療和低甲基化治療是t-AML的基本治療方案。造血干細胞移植是小于75歲患者標準治療方案[15-17]。文獻[15]報道t-AML患者CR率為61.0%。本文使用阿糖胞苷化療t-AML患者，首程CR率為66.7%，和文獻報道一致；1例t-AML患者行造血干細胞移植，3個月后死于移植排斥反應。建議t-AML患者CR后盡早行造血干細胞移植，并重視移植排斥反應。

CHURPEK等[9]研究了81例乳腺癌t-MN患者，發(fā)生t-MN的中位潛伏期58(28～105)個月，中位生存期13(5～22)個月。本文t-AML中位潛伏期57.5(10～146)個月，中位生存期10.50(1～35)個月，與CHURPEK等[9]相符。GRANFELDT等[15]報道t-AML 90 d生存率79%,1年生存率45%，3年生存率24%。本研究t-AML 90 d生存率80.0%，1年生存率50.0%，和GRANFELDT等[15]報道基本一致，t-AML的3年生存率0%，明顯低于GRANFELDT等[15]報道，考慮與患者高危核型比例高有關。

本研究對17例乳腺癌治療相關血液腫瘤患者危險因素進行單因素COX分析，結果表明：環(huán)磷酰胺、紫杉醇、5-FU對治療相關血液腫瘤發(fā)生差異有統(tǒng)計學意義(P<0.10)，將上述有統(tǒng)計學意義單因素引入進行多因素COX模型分析差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，考慮可能與本研究病例數少有關。

綜上所述，乳腺癌治療相關血液腫瘤發(fā)生風險與化療藥物種類、劑量及放療強度、年齡、腫瘤家族史(腫瘤遺傳易感基因)密切有關。結合本研究結果和文獻復習，建議小于65歲，1級或2級家屬有腫瘤病史的乳腺癌患者，選擇化療和放療時需謹慎，尋求個體化治療。目前，非化療及放療手段治療乳腺癌越來越受到關注，包括治療性疫苗、免疫檢查點阻滯劑、細胞因子等，這些治療方法為乳腺癌治療提供了新的希望[18]。