蔡 慧，墨玉清，薛小敏，葉 伶，楊 冬，金美玲

作者單位:200032 上海，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸內(nèi)科

哮喘是一種以氣道炎癥和氣道高反應(yīng)為主要特征的常見的慢性氣道疾病，具有明顯的異質(zhì)性和復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制。據(jù)統(tǒng)計，全球約有3.6 億哮喘患者，我國約有3 千萬哮喘患者[1-2]。近年來，哮喘的發(fā)病率仍呈上升趨勢，成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，對患者乃至社會造成巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。其中中重度哮喘患者對醫(yī)療資源的需求遠(yuǎn)高于輕度患者，重度哮喘的醫(yī)療費用占哮喘總費用的一半以上[3]。目前哮喘的臨床表型或內(nèi)型細(xì)化，逐步打開了哮喘生物靶向藥物的新領(lǐng)域，為哮喘患者尤其是過敏性哮喘患者帶來了福音[4]。

奧馬珠單抗是哮喘領(lǐng)域的第一個靶向治療藥物，是重組人源化的抗IgE 單克隆抗體[5]。它能夠與游離的免疫球蛋白E (immunoglobulin E，IgE)結(jié)合，阻斷IgE 與炎癥細(xì)胞上的FcεRI 和CD23 受體結(jié)合，從而減輕Th2 型炎癥免疫反應(yīng)[6]。奧馬珠單抗在全球上市已有十余年，積累了16 萬以上哮喘患者的用藥經(jīng)驗[7]，但在國內(nèi)臨床應(yīng)用于2018年3月剛剛起步，中國人群的臨床經(jīng)驗和相關(guān)檢查數(shù)據(jù)仍十分缺乏[8]。本研究納入2018年3月至2018年12月49 例奧馬珠單抗治療的中重度過敏性哮喘患者，評價奧馬珠單抗的臨床療效及安全性，以積累中國的哮喘治療經(jīng)驗，為臨床廣泛應(yīng)用提供參考依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對象

收集2018年3月至2018年12月在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸科門診接受奧馬珠單抗治療的中重度過敏性哮喘患者(年齡≥12 歲) 的病歷資料，共入選49 例患者。入選標(biāo)準(zhǔn):(1) 哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2016年中國哮喘防治指南[9]，經(jīng)第3 級哮喘藥物治療能達(dá)到完全控制者為中度哮喘[9]；經(jīng)第4 或5 級哮喘藥物治療能達(dá)到完全控制，或即使經(jīng)過上述治療仍不能完全控制者為重度哮喘[10]。(2) 過敏原檢測陽性:過敏原皮膚點刺試驗陽性、血清總IgE 或過敏原特異性IgE陽性[11]。(3) 所有患者均經(jīng)過規(guī)范的吸入性糖皮質(zhì)激素＋長效支氣管擴(kuò)張劑治療至少6 個月以上。(4) 患者本人或其監(jiān)護(hù)人能夠配合醫(yī)師完成調(diào)查問卷。排除標(biāo)準(zhǔn)[11]:(1) 正在接受其他單克隆抗體治療；(2) 對奧馬珠單抗活性成分或者其他任何輔料有過敏反應(yīng)者；(3) 哮喘急性發(fā)作者；(4) 血清總IgE 小于30 IU/ml，或大于1 500 IU/ml。本次參與臨床觀察的患者均對研究內(nèi)容知曉并簽署同意書，研究過程經(jīng)過本院倫理委員會同意。

收集的臨床信息包括性別、年齡、哮喘病史、吸煙史、哮喘嚴(yán)重程度、并發(fā)癥、外周血總IgE 和過敏原檢測，以及治療前后癥狀、哮喘控制評分(asthma control test，ACT)、哮喘生活質(zhì)量評分(asthma quality of life，AQLQ)、第一秒用力呼氣容積 (forced expiratory volume in 1s，F(xiàn)EV1)、FEV1占預(yù)計值(FEV1% pred)、用力呼氣容積(forced vital capacity，F(xiàn)VC)、呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO)、哮喘急性發(fā)作次數(shù)、口服激素用量等變化，以及奧瑪珠單抗的不良反應(yīng)。

1.2 治療方案

根據(jù)患者治療前測定的基線血清總IgE 和體質(zhì)量，確定奧馬珠單抗的給藥劑量和給藥間隔時間(每2 周或4 周給藥1 次)[11]。每次給藥劑量為150～600 mg，皮下注射，首次注射后在醫(yī)院觀察至少2 h，后續(xù)注射后則觀察至少0.5 h。經(jīng)奧馬珠單抗治療至少16 周后根據(jù)哮喘總體改善情況判斷是否繼續(xù)應(yīng)用，如無顯著改善，則應(yīng)停用；若出現(xiàn)顯著改善，建議繼續(xù)用藥[11]。

1.3 評價指標(biāo)

分析患者的一般臨床資料、治療方案、相關(guān)檢查結(jié)果。評估患者經(jīng)奧馬珠單抗治療前后哮喘癥狀、ACT 評分、AQLQ 評分、FEV1、FEV1% pred、FVC、FeNO、哮喘急性發(fā)作次數(shù)、口服激素用量變化。觀察患者是否發(fā)生不良事件作為藥物安全性指標(biāo)評估。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

全部數(shù)據(jù)采用Graphpad prism Version 5.01 統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析。連續(xù)變量采用均數(shù)＋標(biāo)準(zhǔn)誤(±s) 表示；分類變量采用例(n) 和百分?jǐn)?shù)(%)表示。計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用方差分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

49 例中重度過敏性哮喘患者年齡14 ～69 歲，哮喘病史(10.8±2.3)年，其中中度哮喘7 例，重度哮喘42 例。血清總IgE 為(430.3±100.9)IU/ml，有明確過敏原陽性者39 例，其中塵螨最多(55.1%)，其次為霉菌或鏈格孢(22.4%)、草木花粉(18.4%)。ACT 評分為(18.4±0.8)，AQLQ評分為(187.2±8.0) (表1)。

表1 49 例中重度哮喘患者的基線資料(n＝49)Table 1 Baseline characteristics of moderate-to-severe asthmatic patients (n＝49)

2.2 奧瑪珠單抗治療劑量及療程

接受奧馬珠單抗每個月150 mg 皮下注射者29 例，每 個月300 mg 14 例，每2 周450 mg 1 例，每個月450 mg 1 例，每2 周600 mg 1 例，每個月600 mg 3 例。截至2018年12月，25 例已治療16 周以上(其中1 例已滿40 周)，13 例不足16 周終止治療，尚有11 例治療不足16 周仍在治療中。

2.3 25 例完成16 周奧瑪珠單抗治療患者療效評估

對25 例完成16 周奧瑪珠單抗治療的哮喘患者進(jìn)行治療前后各項指標(biāo)的評估。

2.3.1 哮喘控制率、ACT、AQLQ 評分變化:25例患者基線時哮喘良好控制率為24.5%；經(jīng)奧馬珠單抗治療16 周后，哮喘良好控制率為38.8%，較基線提高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05)(表2)。ACT 評分從基線期(18.3±0.9) 升高至治療16 周后的(20.8±0.6) (P＜0.05)，AQLQ 評分從基線期(184.8±8.1) 升高至治療16 周后的(206.8±5.4) (P＜0.05) (表2)。

表2 哮喘患者經(jīng)奧馬珠單抗治療前后ACT、AQLQ評分變化(n＝25)Table 2 Changes of ACT and AQLQ scores before/after Omalizumab treatment in asthmatic patients (n＝25)

2.3.2 FEV1、FEV1占預(yù)計值及FeNO 變化:25例哮喘患者經(jīng)奧馬珠單抗治療后，F(xiàn)EV1從基線期(2.2±0.2) L 升高至16 周后 (2.3±0.2) L；FEV1% pred 從基線期(70.4±5.3)%升高至16 周后(77.1±4.6)% (見表3)。其中3 例患者FEV1改善量分別為(0.93 L，25.5%)、(0.91 L，51.4%)及(0.72 L，21.2%)，肺功能改善明顯。FeNO 從基線期(56.0±12.6) L 降低至16 周后(29.0±4.6) L (P＜0.05) (表3)。

表3 哮喘患者經(jīng)奧馬珠單抗治療前后FEV1、FEV1%pred、FVC 及FeNO 變化(n＝25)Table 3 Changes of FEV1，F(xiàn)EV1% pred，F(xiàn)VC，and FeNO before/after Omalizumab treatment in asthmatic patients (n＝25)

2.3.3 急性發(fā)作次數(shù)、口服激素用量變化:25例中10 例為口服激素依賴型重癥哮喘。這10 例激素依賴型哮喘患者經(jīng)奧馬珠單抗治療后，急性發(fā)作次數(shù)從基線期(1.2±0.1) 次/3 個月減少至16 周后(0.5±0.1) 次/3 個月(P＜0.01)，其中5 例治療以來無急性發(fā)作；口服潑尼松用量從基線期(17.0±2.4) mg/d 減少至16 周后 (4.5±1.6) mg/d (P＜0.001)，其中4 例已停用口服激素治療。

2.4 藥物安全性分析

49 例患者共進(jìn)行了208 例次奧馬珠單抗皮下注射治療，2 例出現(xiàn)乏力、嗜睡，均為輕度；1 例每次注射后均發(fā)生皮膚瘙癢，在2 h 內(nèi)出現(xiàn)，均可自行消失；1 例出現(xiàn)雙下肢水腫；1 例注射后2 h出現(xiàn)大汗、頭暈、惡心，頭暈、惡心持續(xù)存在1 個月以上，并發(fā)生繼發(fā)性高血壓，該例患者后未再使用奧瑪珠單抗。未見其他相關(guān)不良反應(yīng)。

2.5 終止治療原因分析

49 例患者中13 例治療不足16 周即終止治療，其中1 例因總IgE 超過1 500 IU/ml，且奧馬珠單抗劑量由于經(jīng)濟(jì)原因給藥劑量不足，預(yù)估療效不佳提早停用；2 例因療效不確切停用；1 例因不良反應(yīng)終止治療；9 例因經(jīng)濟(jì)原因停用。

3 討論

哮喘是最常見的過敏性疾病之一，70%以上哮喘患者存在過敏因素[12]。IgE 在介導(dǎo)過敏反應(yīng)、哮喘發(fā)生中起著重要作用；抗IgE 單抗的臨床應(yīng)用強(qiáng)有力地證實這一點:奧馬珠單抗能減輕哮喘癥狀，減少哮喘急性發(fā)作和口服激素量，改善患者生活質(zhì)量。2003年，美國食品藥品管理局(Food and drug Administration，F(xiàn)DA) 批準(zhǔn)奧馬珠單抗用于治療重度過敏性哮喘患者，至此打開了哮喘生物靶向治療的新領(lǐng)域。2017年8月中國FDA 批準(zhǔn)奧馬珠單抗上市，2018年3月國內(nèi)哮喘患者開始接受這一生物靶向治療。本研究納入了49 例接受奧馬珠單抗治療的中重度過敏性哮喘患者，對其安全性進(jìn)行觀察，對其中25 例完成16 周治療療程的患者進(jìn)行療效分析，證實奧馬珠單抗能夠減輕哮喘及相關(guān)過敏癥狀，減少哮喘急性發(fā)作和口服激素用量，同時改善肺功能。本研究同時對終止治療的患者進(jìn)行原因分析，由于經(jīng)濟(jì)原因直接導(dǎo)致終止治療是主要原因，由于經(jīng)濟(jì)原因給藥劑量不足導(dǎo)致療效不佳而終止治療也是常見原因。本觀察研究中繼續(xù)治療的患者顯示較好的臨床療效，分析這些患者的臨床特點，均為過敏性哮喘，血清總IgE 值為30～1 500 IU/ml，且精確計算奧馬珠單抗的給藥劑量。多項臨床研究報道使用奧馬珠單抗與安慰劑發(fā)生的不良事件相仿，為輕度或中度[13-14]。主要的不良時間包括注射部位局部皮膚反應(yīng)、上呼吸道感染、惡心、頭痛和乏力等。本觀察研究中患者治療期間僅1 例發(fā)生較明顯不良反應(yīng)，少數(shù)有輕度乏力、嗜睡、皮膚瘙癢、下肢水腫，余無明顯不良反應(yīng)，耐受性好。

奧馬珠單抗治療方案是基于患者基線血清總IgE (30～1 500 IU/ml) 和體重制定的。研究發(fā)現(xiàn)，基線總IgE 很難通過治療前一次檢測就能確定。血清中總IgE 的影響因素很多，包括季節(jié)性接觸過敏原如花粉、草木等導(dǎo)致血清總IgE 升高[15]，以及重度哮喘患者因長期口服激素導(dǎo)致血清總IgE 下降，因此如何確定基線血清總IgE 成為確定奧馬珠單抗治療方案一個至關(guān)重要的問題。本研究中的1例長期口服潑尼松20 ～50 mg/d，聯(lián)合布地奈德/福莫特羅吸入治療的重度激素依賴型過敏性哮喘患者，近1年內(nèi)多次IgE 檢測均小于100 IU/ml，考慮與該患者長期口服激素導(dǎo)致血清總IgE 下降有關(guān)。參考該患者1年前曾有一次血清總IgE 大于200 IU/ml 的記錄，故取基線的IgE 為100～200 IU/ml 之間，參考患者體重，給予奧馬珠單抗每個月300 mg 皮下注射。為期16 周治療期間，該患者哮喘發(fā)作次數(shù)減少、口服激素量減少。另外，目前國內(nèi)不同檢測方法所得到的總IgE 值相差很大[16]，故在確定基線IgE 水平時應(yīng)參考多種因素。

Sposato 等[17]通過真實世界觀察性研究發(fā)現(xiàn)長期使用奧馬珠單抗并不影響其療效(療效持續(xù)60個月以上)，長期治療不僅減少口服激素量，還能減少支氣管擴(kuò)張劑及吸入激素等的使用量。然而尚無指南給出奧馬珠單抗的明確療程[11]。一項長期觀察性研究發(fā)現(xiàn)奧馬珠單抗治療6年的18 例哮喘患者停藥后3年內(nèi)哮喘仍控制良好[18]。藥代動力學(xué)和藥效學(xué)研究預(yù)測奧馬珠單抗停藥后IgE 增加緩慢，可能需要15年時間才能達(dá)到基線值[19]。上述研究提示哮喘患者可能不需要長期維持奧馬珠單抗治療，但合適的療程仍有待進(jìn)一步研究。也有國內(nèi)外學(xué)者提出監(jiān)測血清游離IgE 以反映奧馬珠單抗的療效[20]，但鑒于目前仍缺乏特異性高、靈敏度好的試劑盒，暫無法用于臨床療效評估[21-22]。本研究20 例患者在16 周觀察期后繼續(xù)應(yīng)用奧馬珠單抗，后續(xù)療效仍在觀察中。

本研究中有1 例患者首次用藥后，即在注射后2 h 后出現(xiàn)較明顯的不良反應(yīng)，表現(xiàn)為惡心、頭暈、大汗淋漓、局部手臂脹痛并發(fā)生繼發(fā)性高血壓，且癥狀持續(xù)了1 個月以上[23]。分析原因，除個體差異外，該患者為15 歲少年，肥胖，體重85 kg，總IgE 700 IU/ml，按照常規(guī)劑量，給予奧馬珠單抗每個月600 mg，并給予一次性注射。對于青少年，可能單次劑量過大，是造成不良反應(yīng)的原因之一；另外，對于肥胖者，奧馬珠單抗注射劑量的確定，是否根據(jù)實測的體重是個值得關(guān)注的問題。

盡管哮喘生物治療費用較高，但對于重度過敏性哮喘患者，使用奧馬珠單抗治療后減少了醫(yī)療資源的利用，提高了患者生活質(zhì)量，可以獲得較好的藥物療效與經(jīng)濟(jì)學(xué)效果[24-25]。同時，迫切需要積累該藥物在中國哮喘人群中的臨床應(yīng)用經(jīng)驗和數(shù)據(jù)，以便挖掘獲益人群的臨床特征和生物標(biāo)志物，精準(zhǔn)定位獲益人群。

綜上所述，本研究通過真實世界研究隨訪了接受奧馬珠單抗治療的中重度過敏性哮喘患者，并進(jìn)行治療前后對比分析，結(jié)果表明奧馬珠單抗能夠有效控制哮喘癥狀，減少急性發(fā)作和口服激素用量，改善肺功能，且不良反應(yīng)少，患者耐受性好。本研究尚有以下不足:(1) 研究病例數(shù)較少；(2) 觀察期偏短，尚不能評價其長期療效；(3) 部分個例報道需具體分析。后續(xù)需擴(kuò)大病例數(shù)，繼續(xù)隨訪并總結(jié)臨床特征，為奧馬珠單抗的臨床應(yīng)用和療效評估提供更科學(xué)的實踐經(jīng)驗。