李桂榮，王曉霞，徐 燕，楊 輝，王金萍，徐劍娜，劉 君，張蓉芳

作者單位:730050 蘭州，甘肅省婦幼保健院過敏反應(yīng)科(李桂榮、徐燕、楊輝、王金萍、張蓉芳)；730060 蘭州，蘭州市西固區(qū)疾病預(yù)防控制中心(王曉霞)；100730 北京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院變態(tài)反應(yīng)科(徐劍娜、劉君)

咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma，CVA)是一種以慢性咳嗽癥狀為主的特殊類型哮喘[1]。1972年Glauser 最早描述了以咳嗽癥狀為主的一種特殊類型的哮喘，1979年Corrao 將其命名為CVA[2]。CVA 在兒童慢性咳嗽中占比超過15%，是引發(fā)兒童慢性咳嗽的主要原因之一[3]。由于CVA 缺乏典型的哮喘癥狀及客觀指標(biāo)，在臨床上容易漏診、誤診，而延誤治療。過敏是CVA 的主要致病因素，但CVA 潛在且隱匿，有研究表明CVA 在兒童哮喘疾病中約占50%[4]。因此，明確過敏原對(duì)CVA 的診斷與防治具有重要意義，應(yīng)引起社會(huì)高度重視。吸入過敏原致敏是兒童發(fā)展為持續(xù)性哮喘的主要危險(xiǎn)因素，吸入過敏原的早期致敏(≤3 歲) 是預(yù)測(cè)發(fā)生持續(xù)性哮喘的高危因素。因此，對(duì)于所有反復(fù)喘息而懷疑哮喘的兒童，均推薦進(jìn)行過敏原皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)或血清變應(yīng)原特異性IgE測(cè)定，以了解患兒的過敏狀態(tài)，協(xié)助哮喘診斷[1]。本研究分析2014年1月至2016年12月本院診斷的286 例CVA 患兒變應(yīng)原皮膚實(shí)驗(yàn)結(jié)果，探討甘肅省常見吸入過敏原種類與CVA 發(fā)生的關(guān)系，為CVA 防治工作提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

甘肅省婦幼保健院兒童哮喘中心2014年1月至2016年12月，進(jìn)行過敏原皮膚實(shí)驗(yàn)的286 例CVA 患兒，年齡3 ～12 歲，男170 例，女116 例。符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科分會(huì)呼吸學(xué)組等2016年制定的兒童CVA 診斷標(biāo)準(zhǔn):(1) 咳嗽持續(xù)＞4 周，常在夜間和 (或) 清晨發(fā)作或加重，以干咳為主；(2) 臨床無(wú)感染征象，或經(jīng)較長(zhǎng)時(shí)間抗生素治療無(wú)效；(3) 抗哮喘藥物診斷性治療有效；(4) 排除其他原因引起的慢性咳嗽；(5) 支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性和(或) 最大呼氣流量(PEF) 每日變異率(連續(xù)監(jiān)測(cè)2 周≥13%)；(6) 個(gè)人或一、二級(jí)親屬特應(yīng)性疾病史，或過敏原檢測(cè)陽(yáng)性。其中(1) ～ (4) 條為診斷基本條件[1]。所有患兒發(fā)病前1 周均未使用糖皮質(zhì)激素和免疫調(diào)節(jié)劑，排除危重哮喘患兒。9 種常見吸入過敏原:枝狀枝孢、狗毛皮屑、圓柏花粉、貓毛皮屑、洋白蠟花粉、鏈格孢、葎草花粉、大籽蒿花粉、戶塵螨。陽(yáng)性對(duì)照為0.01%的磷酸組胺，陰性對(duì)照為變應(yīng)原溶媒，以上均由北京協(xié)和醫(yī)院診斷試劑廠提供，操作人員經(jīng)過專門培訓(xùn)并具有資質(zhì)。

1.2 方法

所有患兒在過敏原皮膚實(shí)驗(yàn)前均停用抗組胺藥或激素3 天以上，皮試部位皮膚完好，一秒用力呼氣容積(FEV1) ＞75%，峰流速不能低于個(gè)人最佳值80%，當(dāng)臨床病史非常嚴(yán)重和典型時(shí)不宜做皮試，嚴(yán)重皮膚劃痕癥者排除。將變應(yīng)原試劑在超凈臺(tái)嚴(yán)格無(wú)菌操作，用專用溶媒稀釋為1 ∶100 的溶液，葎草花粉和大籽蒿花粉稀釋成1 ∶1 000 溶液，選擇上臂外側(cè)皮內(nèi)注射0.01 ～0.03 ml，注射部位間隔大于2.5 cm，用棉簽拭去殘留藥物及血漬，注意棉簽單獨(dú)使用不可相互污染，觀察15 ～20 min，測(cè)量風(fēng)團(tuán)大小。依據(jù)《協(xié)和變態(tài)反應(yīng)原醫(yī)護(hù)人員臨床使用手冊(cè)》，皮內(nèi)試驗(yàn)判斷標(biāo)準(zhǔn):(1) 變應(yīng)原風(fēng)團(tuán)塊反應(yīng)與陰性對(duì)照相同為(-)；(2) 風(fēng)團(tuán)直徑5～9 mm 為＋、10 ～14 mm 為＋＋、15 ～19 mm 為＋＋＋、＞20 mm 為＋＋＋＋；(3) 皮試風(fēng)團(tuán)若有偽足，可向上調(diào)一級(jí)，但最多＋＋＋＋。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料用率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)推斷。檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 過敏原皮膚試驗(yàn)

對(duì)286 例CVA 患兒進(jìn)行9 種常見過敏原皮膚試驗(yàn)，總 陽(yáng) 性 率73.08% (209/286 例)，未 檢 出26.92% (77/286 例)；單一致敏占15.79% (33/209例)，多重致敏占84.21% (176/209 例) (表1)。

表1 過敏原陽(yáng)性率Table 1 Allergic positive rate

2.2 性別構(gòu)成

在286 例CVA 患兒中，男170 例，陽(yáng)性率59.44%，女116 例，陽(yáng)性率40.56%；不同性別兒童過敏原陽(yáng)性率的卡方檢驗(yàn)對(duì)比分析:9 種常見過敏原，除洋白蠟花粉(P＜0.05) 外，其余8 中變應(yīng)原不同性別陽(yáng)性率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)(表2)。

表2 不同性別兒童變應(yīng)原陽(yáng)性率Table 2 Allergen positive rate in chldren with different gender

3 討論

CVA 是指以慢性持續(xù)性干咳為唯一或主要臨床癥狀而不伴喘息表現(xiàn)的哮喘，可持續(xù)數(shù)月到數(shù)年，咳嗽可發(fā)生于白天或夜間，但以夜間或(和)清晨明顯，運(yùn)動(dòng)或冷空氣或上呼吸道感染可使咳嗽加重，嚴(yán)重影響患兒的生活質(zhì)量和生長(zhǎng)發(fā)育，發(fā)作有一定的季節(jié)性[5]，以春秋季節(jié)為主。吸入變應(yīng)原是哮喘發(fā)生發(fā)展的觸發(fā)因素[6]。吸入變應(yīng)原的種類與臨床癥狀密切相關(guān)。近年來(lái)，隨著哮喘發(fā)病率的逐漸上升，過敏原構(gòu)成的統(tǒng)計(jì)分析在兒童哮喘的防治工作中的實(shí)際意義越來(lái)越顯著。甘肅地區(qū)兒童哮喘過敏情況之前尚無(wú)數(shù)據(jù)，本研究針對(duì)甘肅地區(qū)咳嗽變異性哮喘兒童吸入過敏原進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，為兒童哮喘的防治工作提供依據(jù)。本研究顯示，286 例CVA 兒童過敏原陽(yáng)性檢出率高達(dá)73.08%。286 例CVA 患兒過敏原皮膚試驗(yàn)陽(yáng)性者中176 例患兒同時(shí)存在2 種(或以上) 過敏原，占過敏總數(shù)的84.21%。9 種常見過敏原可分為四類:花粉、塵螨、動(dòng)物毛屑、霉菌。

花粉是世界范圍內(nèi)最常見、最重要的氣傳致敏原[7]，傾向于多重致敏[8]?；ǚ埏h散有明顯的季節(jié)性和地域性，該差異與各地區(qū)地理環(huán)境、氣候條件、當(dāng)?shù)刂脖挥嘘P(guān)[9]，故區(qū)域性優(yōu)勢(shì)氣傳花粉飄散季節(jié)性、致敏性與CVA 發(fā)病密切相關(guān)，一般多發(fā)生于春季和夏秋季，其中春季為樹木花粉，夏秋季為雜草和農(nóng)作物花粉。甘肅地處中國(guó)西北內(nèi)陸，屬大陸性溫帶季風(fēng)氣候，四季分明，雨量較少，自然地理多樣復(fù)雜，境內(nèi)生物豐富多樣，植物區(qū)系成分古老，特有類群眾多，是很多植物類群地理分布的邊界和交匯地區(qū)，其中禾本科、蒿屬植物較為常見。受氣候、地理環(huán)境因素影響，花粉易于遠(yuǎn)距離播散，致使其所誘發(fā)的CVA 發(fā)病具有明顯的流行性特點(diǎn)。本研究中大籽蒿花粉、洋白蠟花粉、葎草花粉、圓柏花粉均被檢出陽(yáng)性，這與植物分布、花粉致敏性、季節(jié)和地理播散規(guī)律有關(guān)[10-13]。其中大籽蒿花粉陽(yáng)性檢出率最高(26.57%)，提示蒿屬花粉是甘肅省誘發(fā)兒童CVA 的最主要過敏原，與兒童CVA 的發(fā)生關(guān)系密切。蒿屬植物在甘肅數(shù)量多、分布廣，花粉數(shù)量大、體積小、質(zhì)輕，在空氣中漂浮時(shí)間長(zhǎng)而具有較高的飄散量，同時(shí)又具有較強(qiáng)的致敏能力，為夏秋季花粉癥的主要致敏原之一[14-15]。由此，嚴(yán)重花粉過敏性哮喘兒童在花粉飄散季節(jié)可考慮移居異地或采取其他措施進(jìn)行預(yù)防，如在花粉飄散季節(jié)特別是干熱或有風(fēng)的天氣應(yīng)將門窗關(guān)閉，并避免室外活動(dòng)，推薦居住有空調(diào)的房間，有條件者可安裝空氣過濾器或居住高層樓房，居室內(nèi)避免養(yǎng)花，尤其是菊科植物。外出時(shí)最好戴口罩加以防護(hù)，回家及時(shí)更換衣物。5 歲以上兒童可以考慮特異性免疫治療。

塵螨是全球公認(rèn)的常見且有害的變應(yīng)原，在多數(shù)地區(qū)，塵螨是引起哮喘發(fā)作的主要變應(yīng)原[16]。致敏以呼吸道吸入性為主，有研究提示戶塵螨過敏有季節(jié)性差異，為減少其所致疾病，高發(fā)季節(jié)可采取呼吸道防護(hù)，減少吸入和一定措施降低致敏發(fā)生率[17]。此外，戶塵螨是我國(guó)居室優(yōu)勢(shì)螨種，作為誘發(fā)過敏性哮喘的主要過敏原，這可能與現(xiàn)代家庭中多有地毯，空調(diào)及兒童毛絨玩具有關(guān)，對(duì)此，可通過改善居住環(huán)境、通風(fēng)、降濕、露天暴曬、用新家具、對(duì)被褥進(jìn)行包裝以減少和防止室內(nèi)塵螨生長(zhǎng)；應(yīng)用殺螨劑，培養(yǎng)清潔習(xí)慣等殺死塵螨及去除其致敏物質(zhì)。本試驗(yàn)中，貓毛、狗毛陽(yáng)性檢出率分別為10.49%、8.39%，可能與家中飼養(yǎng)寵物，尤其是換季褪毛，導(dǎo)致動(dòng)物皮屑吸入過敏有關(guān)；另外，貓、狗同時(shí)又是螨蟲寄生體，可引起雙重或多重致敏。建議檢出對(duì)動(dòng)物皮屑過敏的患兒應(yīng)杜絕飼養(yǎng)或親密接觸致敏動(dòng)物，在穿衣方面應(yīng)注意其纖維成分。隨著兒童年齡增長(zhǎng)，活動(dòng)范圍擴(kuò)大，接觸各種變應(yīng)原的機(jī)會(huì)增多，可導(dǎo)致產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)的變應(yīng)原種類及頻率增加，而兒童生長(zhǎng)發(fā)育尚未完善，機(jī)體免疫力低，飼養(yǎng)寵物對(duì)兒童和青少年CVA 患者的影響不容忽視。本試驗(yàn)中，鏈格孢、枝狀枝孢陽(yáng)性檢出率分別為17.48%、10.84%，可能與患兒生活環(huán)境潮濕，接觸霉變物品、病害植物等，而吸入霉菌性過敏原有關(guān)。因此室內(nèi)要注意防潮、防霉，必要時(shí)可以用除濕器，避免接觸發(fā)霉的物質(zhì)、更不能吃發(fā)霉的食物及水果；衣服、被褥要經(jīng)常洗曬，居室要向陽(yáng)干燥，以減少發(fā)霉的機(jī)會(huì)；外出時(shí)做好相應(yīng)防護(hù)，從而減少發(fā)病。

基于數(shù)據(jù)資料限制，暫無(wú)法對(duì)CVA 兒童變應(yīng)原分布特點(diǎn)做進(jìn)一步分析研究，有待后續(xù)研究補(bǔ)充。

本研究顯示，除洋白蠟花粉外，其余8 種變應(yīng)原致敏患兒性別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。對(duì)此，甘肅地區(qū)CVA 兒童因過敏致病是否存在性別差異，差異因素尚無(wú)定論，有待進(jìn)一步深入研究。

綜上所述，CVA 在兒童中多見，是導(dǎo)致兒童慢性咳嗽的常見病因之一。隨著環(huán)境因素、飲食習(xí)慣、生活方式的變化，CVA 在兒童中的發(fā)生率有逐年增高的趨勢(shì)。CVA 是一種變態(tài)反應(yīng)性疾病，過敏原是其主要致病因素，有觀點(diǎn)認(rèn)為其發(fā)病不僅與環(huán)境因素有關(guān)，還和患者的免疫、遺傳或感染等多種因素有關(guān)，也有可能是多種因素相互作用的結(jié)果[3]。重視避免接觸過敏原才能更好的防治哮喘，過敏原皮膚試驗(yàn)檢測(cè)可給出過敏物質(zhì)信息，對(duì)疑是咳嗽變異性哮喘疾病的兒童可起到重要的診斷作用，避免誤診、漏診。環(huán)境因素對(duì)CVA 發(fā)生的影響作用越來(lái)越受到人們的關(guān)注，了解不同過敏原地域性、季節(jié)性等特征，盡可能改善周圍環(huán)境，避免接觸相應(yīng)過敏原及誘發(fā)相關(guān)危險(xiǎn)因素，對(duì)預(yù)防過敏體質(zhì)患兒發(fā)病意義重大。