肖春才，張晨陽，王 娟

0 引言

成人特應(yīng)性皮炎(Atopic dermatitis，AD)是一種復(fù)發(fā)性、慢性的皮膚炎性疾病，其始發(fā)時期常為嬰幼兒時期，根據(jù)個體差異可復(fù)發(fā)、緩解交替甚至可能伴隨終生[1]。目前主要認(rèn)為成人AD發(fā)病與遺傳、環(huán)境、皮膚屏障功能及機(jī)體免疫功能有關(guān)，其中免疫功能紊亂是目前被認(rèn)可的AD發(fā)病的核心因素[2]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，Th1及Th2細(xì)胞比例失衡、T細(xì)胞活化及多種細(xì)胞因子趨化在AD發(fā)病中起關(guān)鍵作用[3]。在AD急性期以IL-4等細(xì)胞因子分泌為主，隨著疾病進(jìn)展，24～48 h后以IFN-γ分泌為主。目前，針對AD主要以外用皮質(zhì)類固醇激素為主要治療方案，但是長期使用該治療方案會導(dǎo)致皮膚血管萎縮、色素沉著等，此外，激素類藥物停藥后會出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)等現(xiàn)象，導(dǎo)致預(yù)后較差[4]。本文就孟魯司特聯(lián)合鹵米松軟膏在成人特應(yīng)性皮炎中的治療效果展開探討，旨在為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年6月至2018年6月我科門診就診的104例成人AD患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)[5]：①所有患者均符合中華皮膚醫(yī)學(xué)會制定的關(guān)于AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②依從性好，配合臨床實驗要求，按規(guī)定服藥；③治療前肝功能、腎功能、尿常規(guī)及血常規(guī)檢查均為正常；④已得到所有患者及家屬同意且簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①治療前14 d內(nèi)接受免疫制劑及糖皮質(zhì)激素治療者；②合并嚴(yán)重腫瘤或其他干擾試驗結(jié)果評估的皮膚?。虎蹖Ρ狙芯恐忻萧斔咎?、鹵米松軟膏過敏者；④妊娠期或哺乳期婦女?；颊咭罁?jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組(52例)和觀察組(52例)。對照組男27例，女26例；年齡18～54歲，平均年齡為(40.4±1.8)歲；病程2～25年，平均病程(11.65±6.08)年。觀察組男25例，女27例；年齡19～55歲，平均年齡(41.2±1.6)歲；病程3～26年，平均病程(12.45±7.28)年。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已通過我院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法 對照組予以鹵米松軟膏[Bright Future Pharmaceuticals Factory(中國香港)，批準(zhǔn)文號：HC20150050，規(guī)格：10 g]治療，2次/d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用孟魯司特(杭州默沙東制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20130047，規(guī)格：10 mg)治療，劑量為10 mg，1次/d，睡前服用。兩組均連續(xù)治療14 d。

1.3 觀察指標(biāo) ①兩組臨床療效；②治療前后兩組皮損積分變化；③治療前后兩組血清IL-4、IgE、IFN-γ水平；④治療前后兩組生活質(zhì)量。

1.4 檢測方法及療效標(biāo)準(zhǔn) 檢測方法：分別于治療前及治療后清晨抽取患者外周靜脈血10 ml，3 000 r/min離心15 min，分離血清，進(jìn)行血常規(guī)檢測，同時用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測患者血清IL-4、IgE、IFN-γ水平，所用試劑盒如下：上海紀(jì)寧實業(yè)有限公司(IL-4，貨號：N110861)，上海紀(jì)寧實業(yè)有限公司(IFN-γ，貨號：A05435)，南京金益柏生物科技有限公司(IgE，貨號：JEB-12030)，所有操作步驟嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

療效標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均獲得1～2個月隨訪時間，比較兩組患者治療前后皮損積分變化(脫屑、紅斑、皮膚萎縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張、色素沉著及丘疹膿包)[6]。療效判定標(biāo)準(zhǔn)：以上6項均按照無、輕、中、重判定，分值為0～3分，療效指數(shù)=(治療前總積分-治療后總積分)/治療前總積分×100%。①顯效：治療后療效指數(shù)高于80%，且皮損及瘙癢等癥狀基本消失；②有效：治療后療效指數(shù)在20%～80%內(nèi)，且皮損及瘙癢等癥狀有所改善；③無效：治療后療效指數(shù)低于20%，且皮損及瘙癢等癥狀無改善或加重。

生活質(zhì)量判定標(biāo)準(zhǔn)參照皮膚學(xué)生活質(zhì)量指數(shù)量表(DLQI)[7]。DLQI包括6個方面：疾病對癥狀或感覺、工作學(xué)習(xí)、休閑活動、日?；顒印⑷穗H關(guān)系、治療對日常生活的影響。各方面分值為0～3分，分?jǐn)?shù)越高代表疾病對生活質(zhì)量的影響越大，生活質(zhì)量越差。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組的總有效率高于對照組(96.15% vs.82.69%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.98，P=0.03)，見表1。

2.2 治療前后兩組皮損積分變化的比較 治療前，兩組皮損積分各維度評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組皮損積分各維度評分均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表1 兩組臨床療效比較(例，%)

表2 治療前后兩組患者皮損積分變化比較

注：*與治療前比較，P<0.01

2.3 治療前后兩組血清IL-4、IgE、IFN-γ水平比較 治療前，兩組患者血清IL-4、IgE、IFN-γ水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組IL-4、IgE、IFN-γ水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 治療前后兩組患者血清IL-4、IgE及IFN-γ水平比較

注：*與治療前比較，P<0.01

2.4 治療前后兩組生活質(zhì)量的比較 治療前，兩組生活質(zhì)量各維度評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組生活質(zhì)量各維度評分均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 治療前后兩組患者生活質(zhì)量比較

注：*與治療前比較，P<0.01

3 討論

成人AD常初發(fā)于嬰幼兒時期，疾病反復(fù)發(fā)作遷延，病程長，治療難度較大。目前AD發(fā)病機(jī)制尚未明確，但普遍認(rèn)為機(jī)體免疫功能紊亂與AD發(fā)病關(guān)系密切[8]，是一種以Th2細(xì)胞為主導(dǎo)的瘙癢性、復(fù)發(fā)性濕疹樣變的疾病。其具體機(jī)制包括[9]：①T細(xì)胞的過度活化：AD患者中可檢測到樹突狀細(xì)胞(DCs)及T細(xì)胞對皮膚組織的浸潤，能夠激活Th2細(xì)胞并促進(jìn)其增殖產(chǎn)生多種炎性因子，其中IL-4數(shù)量最多，且可導(dǎo)致組織IgE含量增多，使組織嗜酸性細(xì)胞數(shù)量增加并分泌炎癥介質(zhì)，誘導(dǎo)局部皮膚組織損傷。②Th1、Th2細(xì)胞的調(diào)節(jié)：Th1細(xì)胞中的Txk屬于酪氨酸激酶Tec家族中的一員，為Th1的特異性轉(zhuǎn)錄因子，能夠直接誘導(dǎo)IFN-γ基因的表達(dá)。Th2細(xì)胞能夠在活化T細(xì)胞誘導(dǎo)下產(chǎn)生IL-4，而IFN-γ 與 IL-4 呈拮抗作用，可抑制IL-4 誘導(dǎo) B 細(xì)胞增殖和分泌 IgE 的過程[10]。此外，外周血中效應(yīng)T細(xì)胞的高度表達(dá)可誘導(dǎo)Th1細(xì)胞活化-凋亡過程，使Th2細(xì)胞含量上升。③白三烯介導(dǎo)的炎性反應(yīng)：白三烯主要源于嗜酸性粒細(xì)胞，主要與黏膜水腫、黏液分泌及氣管收縮相關(guān)，其含量增加可導(dǎo)致白細(xì)胞趨化、脫顆粒及黏附[11]，此外，能促進(jìn)多種炎性因子的分泌及IgE含量的增加，介導(dǎo)遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)。AD的治療目前主要是通過外用或注射皮質(zhì)類固醇激素。鹵米松是一種含鹵素的強(qiáng)效外用糖皮質(zhì)激素，相關(guān)研究表明，鹵米松具有收縮局部血管、減輕血管通透性等作用，在AD治療中具有較好效果，但是長期治療效果欠佳，不良反應(yīng)大且停藥后疾病易出現(xiàn)復(fù)發(fā)，長期使用對患者生活質(zhì)量影響較大[12]。

有報道，白三烯能與巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞表面半胱氨酸白三烯受體(CysLT)相結(jié)合，擴(kuò)大機(jī)體炎癥反應(yīng)，并能促進(jìn)自身釋放，呈現(xiàn)出惡性正反饋調(diào)節(jié)，從而加重AD患者臨床癥狀[13]。因此，降低機(jī)體IFN-γ與IL-4水平對于減少嗜酸性粒細(xì)胞生成，進(jìn)而降低白三烯含量具有重要意義。孟魯司特是一種迄今為止最強(qiáng)效的特異性半胱氨酰白三烯受體拮抗劑，使用后能阻斷半胱氨酰白三烯與存在于各種細(xì)胞表面的受體結(jié)合，從而中斷半胱氨酰白三烯的致炎和致水腫作用[14]，同時能抑制炎性細(xì)胞聚集、細(xì)胞因子釋放，從而達(dá)到有效減輕黏膜水腫、減少皮膚變應(yīng)原引起的細(xì)胞和非細(xì)胞性炎癥物質(zhì)、抑制變應(yīng)原激發(fā)的血管通透性增加、緩解局部紅腫的效果[15]。此外，孟魯司特還能減少AD患者中嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)量，但關(guān)于其如何減少的機(jī)制未見相關(guān)報道。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后血清IFN-γ及IL-4水平均顯著低于對照組，說明孟魯司特可能通過降低機(jī)體IFN-γ、IL-4水平進(jìn)而減少AD患者嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)量。觀察組治療有效率高于對照組，表明孟魯司特聯(lián)合鹵米松效果更好，可能是因為聯(lián)合用藥時，鹵米松能夠迅速緩解患者癥狀，同時結(jié)合孟魯司特的調(diào)控作用，獲得更好的治療效果。觀察組治療后皮損各項積分均明顯低于對照組，生活質(zhì)量各維度評分均明顯低于對照組，說明聯(lián)合用藥能降低機(jī)體IFN-γ及IL-4水平，對于控制患者癥狀、改善生活質(zhì)量具有重要意義。

綜上所述，孟魯司特聯(lián)合鹵米松軟膏治療成人AD效果更好，能夠降低患者血清IFN-γ、IL-4及IgE水平，改善患者皮膚癥狀評分及生活質(zhì)量評分，值得臨床推廣應(yīng)用。