張寧倩，王 清

王清,吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院內(nèi)分泌科主任，主任醫(yī)師, 教授, 博士研究生導(dǎo)師。主要從事糖尿病、甲狀腺疾病及腎上腺、垂體、代謝疾病的臨床研究工作。主持衛(wèi)生部重大課題及國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目等國家及省部級(jí)課題14項(xiàng)，發(fā)表學(xué)術(shù)論文100余篇，SCI文章12篇，著書8部，獲吉林省科技進(jìn)步獎(jiǎng)和吉林大學(xué)醫(yī)療技術(shù)成果獎(jiǎng)多項(xiàng)。中國醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝病分會(huì)常務(wù)委員，中國微循環(huán)學(xué)會(huì)糖尿病與微循環(huán)專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員、學(xué)組組長(zhǎng)等。

2型糖尿病為臨床上常見的慢性代謝性疾病，《中國2型糖尿病防治指南(2017版)》顯示,我國18歲以上成人2型糖尿病發(fā)病率達(dá)10.4%，60歲以上的老年人糖尿病患病率均在20%以上。未診斷的糖尿病患者占總數(shù)的63%。相關(guān)糖尿病并發(fā)癥造成患者死亡率逐年上漲，控糖形式不容樂觀。近10年來一些新型降糖藥逐漸問世，其中包括GLP-1受體激動(dòng)劑/類似物。

1 GLP-1RA的降糖機(jī)制及減重作用

GLP-1(Glucagon-like peptide-1,胰高血糖素樣肽-1)是由胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的一種多肽。機(jī)體在正常進(jìn)食后會(huì)產(chǎn)生內(nèi)源性GLP-1來輔助胰島素降糖，但同時(shí)其很快被腸道中分泌的DPP-Ⅳ降解，故體內(nèi)血糖的調(diào)控依靠胰島素及胰高血糖素等升糖激素的調(diào)節(jié)。2型糖尿病患者由于胰島素相對(duì)缺乏或胰島素抵抗等原因?qū)е麦w內(nèi)血糖處于較高水平，這時(shí)體內(nèi)的輔助降糖物質(zhì)尤為重要。傳統(tǒng)降糖藥二甲雙胍被推薦作為治療2型糖尿病的一線用藥[1],它能有效降低HbA1c(Hemoglobin A1c,糖化血紅蛋白)，控制體重，降低心血管死亡率[1-2]及改善胰島素敏感性[3]。然而，二甲雙胍并不能影響胰高血糖素的水平[4]。研究表明，GLP-1受體激動(dòng)劑(GLP-1 receptor agonist,GLP-1RA)能夠通過抑制胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素[5-6]，并且能增加胰島素分泌及適量減重[7]，能更好地控制高血糖[8]。同時(shí)，其還有延緩胃排空、減輕饑餓感，同時(shí)減少食物攝入量[9]的作用。作為GLP-1RA制劑中的一種，利拉魯肽已明確可作為一種降糖藥物長(zhǎng)期應(yīng)用于2型糖尿病的治療[10-13]。一項(xiàng)關(guān)于利拉魯肽治療血糖控制尚可的2型糖尿病合并慢性心臟病患者的研究證實(shí)，利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療與安慰劑聯(lián)合二甲雙胍治療比較，兩組在治療周期中胰島素敏感性均增加，但利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍組B細(xì)胞功能較對(duì)照組顯著改善，該研究還發(fā)現(xiàn)利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療組降低了餐后胰島素水平[14]。一項(xiàng)在我國進(jìn)行的對(duì)76例體重指數(shù)(BMI)大于24 kg/m2的明確診斷為2型糖尿病的患者資料的回顧性分析中[15]，根據(jù)患者BMI數(shù)值將其分為超重組(BMI：24～27.9 kg/m2)，肥胖組(BMI：28～31 kg/m2)和嚴(yán)重肥胖組(BMI≥31 kg/m2)，所有患者接受GLP-1RAs(艾塞那肽或利拉魯肽)3.0～29.0周(平均8.9周)治療，研究結(jié)果顯示，3組患者經(jīng)GLP-1RAs治療后，BMI和內(nèi)臟脂肪指數(shù)(VA)均明顯下降，超重組腰臀比(WHR)明顯降低。與超重組相比，肥胖組和嚴(yán)重肥胖組治療后體脂(包括皮下脂肪及內(nèi)臟脂肪)均明顯下降，同時(shí)肌肉重量明顯增加。

2 GLP-1RA的心血管獲益

幾乎2/3的糖尿病患者最終會(huì)死于慢性心臟疾病，其中約一半為冠狀動(dòng)脈疾病[16]，通過生活方式干預(yù)和藥物治療改變心血管風(fēng)險(xiǎn)是必要的。GLP-1RA可以通過降低血糖、血脂、血壓及血管炎癥等作用機(jī)制有效降低心臟風(fēng)險(xiǎn)[17]。2型糖尿病導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈硬化與內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙有關(guān)，研究表明，GLP-1RA有減弱纖溶酶原激活物抑制劑1型(PAI-1)和血管黏附因子(VAM)在人血管內(nèi)皮細(xì)胞(hVECs)體外表達(dá)的誘導(dǎo)作用，并可能對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙(ECD)提供保護(hù)[18]。一項(xiàng)分析利拉魯肽治療2型糖尿病效果、并評(píng)估其心功能(LEADER)的試驗(yàn)中，將患者隨機(jī)分為2組，每日應(yīng)用1次利拉魯肽1.8 mg，另一組應(yīng)用安慰劑，平均隨訪3.8年。結(jié)果表明，利拉魯肽具有較好的降糖效果，但未明確其對(duì)非致命性心肌梗死和中風(fēng)的減少有顯著作用[19]。SUSTAIN-6研究顯示，索馬魯肽(Semaglutide)在降低非致命性卒中的風(fēng)險(xiǎn)以及冠狀動(dòng)脈和周圍血管重建方面顯示出顯著益處[20]。同時(shí)，有研究表明，GLP-1 RA除有改善內(nèi)皮功能外，還有增加心房鈉尿肽、促進(jìn)鈉的排出、降血壓[21]、抑制心肌細(xì)胞凋亡、改善心臟舒縮功能的作用。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，飲食誘導(dǎo)的肥胖大鼠用利拉魯肽治療4周后，外周血中TG和極低密度脂蛋白的代謝得到改善，胰島素的敏感性提高[21]。

3 GLP-1RA對(duì)腎功能的影響

2型糖尿病是導(dǎo)致慢性腎臟病(CKD)的常見原因，后者可能發(fā)展為終末期腎病(透析或/和移植)，血糖控制不佳的糖尿病患者發(fā)病年齡可能會(huì)提前。一項(xiàng)英國的前瞻性糖尿病研究表明,28%的2型糖尿病患者可能在診斷后的15年左右發(fā)生腎功能損傷，而腎功能的損傷可能會(huì)導(dǎo)致心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[22]。2型糖尿病患者的腎功能常限制了可用的降糖方案。Manie等[23]將隨機(jī)選取的279例2型糖尿病患者[HbA1c：7%～10%，BMI：20～24 kg/m2，腎小球?yàn)V過率：30～59 ml/(min·1.73 m2)],隨機(jī)(1∶1)分為利拉魯肽組(140例，1.8 mg，1次/d皮下注射)和安慰劑組(139例)。治療26周后，血清肌酐與基線比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.26)，對(duì)eGFR無顯著影響。

4 GLP-1RA劑型

我國自2009年起上市了4種GLP-1RA，均用于調(diào)節(jié)2型糖尿病患者的血糖情況，作用機(jī)制相似，首先其具有葡萄糖依賴性而促進(jìn)胰島素的分泌，所以患者發(fā)生低血糖的情況很少，目前于我國上市的GLP-1RA有艾塞那肽注射液(百泌達(dá))、注射用艾塞那肽微球(百達(dá)揚(yáng))、利拉魯肽注射液(諾和力)、貝那魯肽注射液(誼生泰)、利司那肽注射液(利時(shí)敏)，其他劑型還包括度拉糖肽、Semaglutide、Albiglutide等。上述藥物按作用時(shí)間可分為短效、長(zhǎng)效、超長(zhǎng)效等劑型，給藥方式均為皮下注射，常用的幾種GLP-1RA藥代動(dòng)力學(xué)比較見表1、表2。

目前我國上市的4種GLP-1RA均為皮下注射制劑，通過各種方式延長(zhǎng)藥物半衰期以期待患者可以減少注射次數(shù)并且維持一定的血藥濃度，目前最長(zhǎng)可應(yīng)用1周注射1次的劑型，但受到價(jià)格及患者耐受程度等多方面影響，患者依從性仍較差，這時(shí)對(duì)口服制劑的需求就更迫切，目前，Semaglutide的前景較好，其Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，經(jīng)26周治療[40 mg/(人·d)]后，T2DM患者的HbA1c水平較初始值下降了1.9%，與皮下注射Semaglutide 1 mg/(人·d)]組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，目前該分子已經(jīng)進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)[24]。

表1 GLP-1RA藥代動(dòng)力學(xué)比較

表2 GLP-1RA結(jié)構(gòu)、劑量、清除等比較

5 結(jié)論

結(jié)合上述關(guān)于GLP-1RA的介紹，希望能給臨床醫(yī)生做出一定參考，能夠更恰當(dāng)?shù)貞?yīng)用各種降糖藥物以延緩糖尿病患者心血管及其他器官并發(fā)癥的發(fā)生，在可能減輕用藥負(fù)擔(dān)的同時(shí)，能夠更好地降糖，使糖尿病患者的患病率及病死率下降。