王雨 李亞 張科林 馬衛(wèi)國 曹金龍 徐綏寧 馬鴻蘭

西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院1心血管內(nèi)科，2內(nèi)分泌科（西安710021）

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（coronary atherosclerotic heart disease，CHD）簡稱冠心病，CHD 是嚴(yán)重威脅人類健康的疾病，研究顯示2016年全球因CHD 死亡病例共948 萬，超過所有腫瘤死亡病例的總和［1］。CHD 發(fā)病機制主要由脂質(zhì)代謝失衡和免疫反應(yīng)失調(diào)，導(dǎo)致動脈壁慢性炎癥、脂質(zhì)積聚、免疫應(yīng)答和其清除的失衡所致［2］。

近年來關(guān)于2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）及其相關(guān)并發(fā)癥與冠脈病變的相關(guān)性研究成為熱點，有臨床隨訪研究［3］顯示，心腦血管疾病為T2DM 的主要死亡原因，約占死亡原因的50%。胰島素抵抗（insulin resistance，IR）及胰島B 細(xì)胞功能缺陷是T2DM 發(fā)病機制的主要環(huán)節(jié)。

IR 的發(fā)展通常導(dǎo)致內(nèi)源性胰島素產(chǎn)生的代償性增加，內(nèi)源性胰島素水平的升高與IR有關(guān)，導(dǎo)致體質(zhì)量增加，進(jìn)而加劇IR，這種惡性循環(huán)一直持續(xù)到胰腺B 細(xì)胞活性不能再充分滿足IR 產(chǎn)生的胰島素需求，導(dǎo)致高血糖，隨著胰島素需求和胰島素生成之間的持續(xù)不匹配，血糖水平上升到與T2DM 一致的水平［4］。研究［5-6］顯示在60～72 歲健康無癥狀的成年人群中，高胰島素水平可預(yù)測2年后冠狀動脈鈣化的進(jìn)展，且與種族、血脂異常、高血壓和DM 等危險因素?zé)o關(guān)，表明IR是冠狀動脈進(jìn)展的較強獨立預(yù)測因素的指標(biāo)。研究［7-8］表明非DM 的CHD 患者中存在中至重度的IR 及高胰島素血癥。BERTOLUCI等［9］研究表明在同一水平上，IR 對非DM 患者CAD有更高的預(yù)測價值。然而關(guān)于非DM患者IR與CHD發(fā)生發(fā)展的相關(guān)性研究偏少，本文將就非DM 患者IR與CHD及冠脈病變嚴(yán)重程度的相關(guān)性進(jìn)行研究。

1 對象及方法

1.1 研究對象選擇2017年9月至2018年10月于西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科行冠脈造影檢查的非DM 患者210 例，其中經(jīng)冠脈造影明確診斷為CHD 組的患者114 例，非CHD 組的患者96 例，其中男131 例（62.4%），女79 例（37.6%），納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）冠脈造影的患者；（2）既往未行支架植入術(shù)、球囊擴(kuò)張術(shù)等有效的冠脈醫(yī)療事件者；（3）資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重的肝、腎衰竭及肺、腦器質(zhì)性疾病者；（2）近期有創(chuàng)傷、手術(shù)、感染史者；（3）患有惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病者；（4）有精神疾病者；（5）DM 患者。排除DM，DM 診斷標(biāo)準(zhǔn)使用WHO1999年糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)：空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol/L和（或）葡萄糖耐量試驗（OGTT）2 h 血糖（2 h BG）≥11.1 mmol/L 診斷糖尿病。

1.2 研究方法收集患者年齡、性別、吸煙史等信息，患者入院次日采集空腹靜脈血，檢測血脂、腎功、空腹血糖。由于技術(shù)應(yīng)用受限，本研究使用穩(wěn)態(tài)模型IR 指數(shù)（homeostasis model insulin resistance index，HOMA-IR）= 空腹胰島素×空腹血糖/22.5 代表IR。采用LOGIQS8 腹部超聲C1-5 腹部探頭結(jié)果結(jié)合臨床病史診斷非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease ，NAFLD）。采用中華醫(yī)學(xué)會肝臟病學(xué)分會脂肪肝學(xué)組制定的“NAFLD 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)”：無飲酒史或飲酒折合乙醇量＜140 g/周（女性＜70 g/周）；酒精量（g）= 飲酒量（mL）× 酒精含量（%）× 0.8；除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養(yǎng)、肝豆變性、自身免疫性肝病等可導(dǎo)致脂肪肝的特定疾病。冠狀動脈造影：使用西門子Artis zee floor（800 mA 以上數(shù)字減影血管造影X 線機），由至少兩名心內(nèi)科專業(yè)醫(yī)師進(jìn)行常規(guī)冠狀動脈造影檢查（Judkin′s 法），結(jié)果判斷：右冠狀動脈、左主干、左前降支、左回旋支及其主要分支中至少1 支血管狹窄程度≥50%為冠狀動脈造影陽性，確診為CHD。根據(jù)美國心臟病協(xié)會的標(biāo)準(zhǔn)［6］，冠狀動脈狹窄程度為狹窄部位與臨近正常管徑比較管徑減少百分比。采用Gensini 積分法［10］，對各支冠狀動脈狹窄病變定量評定，再乘以病變所在不同血管節(jié)段系數(shù)，總積分為各節(jié)段積分之和。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法統(tǒng)計分析使用SPSS 22.0 軟件，計數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗；計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t 檢驗或單因素方差分析。使用四分位數(shù)對Gensini 積分進(jìn)行分組，分為4 級，1 級62 例（Gensini 積分≤4.00）、2 級45 例（4.00＜Gensini 積分≤9.50）、3 級51 例（9.50＜Gensini 積分≤39.25）及4 級52 例（Gensini 積分＞39.25），依據(jù)冠脈病變支數(shù)分為4 組，分為無病變組96 例、單支病變組44 例、雙支病變組30 例及三支病變組40 例，IR 數(shù)據(jù)分布為非正態(tài)，依據(jù)四分位數(shù)分為4 級，1 級（IR ≤0.864 8）52 例、2 級（0.864 8＜IR ≤1.213 2）53 例、3 級（1.213 2＜IR ≤1.695 0）53 例及4 級（IR＞1.695 0）52 例，相關(guān)性檢驗采用Spearman 相關(guān)性分析，使用有序多分類Logistic 回歸分析，對CHD 的危險因素進(jìn)行回歸分析。使用ROC 曲線下面積描述IR 對CHD 的診斷價值。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CHD 組與非CHD 組臨床資料分析CHD 組高密度脂蛋白水平（high density lipoprotein-cholestero，HDL-C）明顯低于非CHD 組（P ＜0.05），男性、高血壓、NAFLD、IR 分級高的患者發(fā)生CHD 的百分比明顯高于對照組（P ＜0.05），CHD組患者年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、血清肌酐（serum creatinin，SCr）、尿酸（uric acid，UA）及糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）水平明顯高于非CHD 組（P ＜0.05）。CHD 組患者總膽固醇（total cholesterol，TC）與非CHD 組患者無明顯差異（P ＞0.05），CHD 組甘油三酯（triglyceride，TG）高于非CHD 組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05，表1）。

2.2 不同病變支數(shù)間臨床資料分析不同病變支數(shù)間分析可知，男性、吸煙、高血壓、NAFLD 及IR分級較高患者更易發(fā)生多支病變，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。隨著病變支數(shù)的增加，年齡、SCr、UA、HbA1c 水平均呈現(xiàn)逐漸增加趨勢，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05），BMI、LDL-C 及TG 差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。TC 在不同病變支數(shù)間無明顯增加趨勢（P ＞0.05，表2）。

表1 CHD 組與非CHD 組一般資料Tab.1 General information of CHD group and non-CHD group ±s

表1 CHD 組與非CHD 組一般資料Tab.1 General information of CHD group and non-CHD group ±s

男［例（%）］高血壓［例（%）］吸煙［例（%）］NAFLD［例（%）］IR［例（%）］IR1 級IR2 級IR3 級IR4 級年齡（歲）BMI（kg/m2）TC（mmol/L）TG（mmol/L）LDL-C（mmol/L）HDL-C（mmol/L）SCr（μmol/L）UA（μmol/L）HbA1c（%）非CHD 組（n=96）43（44.8）46（47.9）21（21.9）9（9.4）38（39.6）31（32.3）24（25.0）3（3.1）58.76±9.25 23.49±2.67 4.08±0.81 1.39±0.59 2.24±0.55 1.17±0.23 61.85±14.07 297.93±66.54 5.58±0.38 CHD 組（n=114）88（77.2）70（61.4）52（45.6）38（33.3）14（12.3）22（19.3）29（25.4）49（43.0）62.67±11.48 24.37±2.54 4.05±0.97 1.54±0.67 2.43±0.68 1.02±0.184 69.21±14.05 334.69±75.89 4.94±0.53 t/χ2值23.314 3.834 12.950 17.220 52.613 2.679 2.453 0.216 1.714 2.216 5.076 3.781 3.698 4.082 P 值＜0.001 0.050＜0.001＜0.001＜0.001 0.008 0.015 0.829 0.088 0.028＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

2.3 不同Gensini 分級間臨床資料分析隨著Gensini 分級逐漸增加，男性、吸煙、NAFLD、IR 分級高的患者所占的百分比逐漸增加，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05），隨著冠脈Gensini 分級的增加，年齡、SCr、UA 及HbA1c 水平逐漸增加，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05），HDL-C 隨著冠脈病變嚴(yán)重程度的增加而減少，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05），盡管隨著冠脈病變嚴(yán)重程度的增加BMI、LDL-C 及TG 總體雖呈現(xiàn)增加趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），TC 在不同冠脈病變嚴(yán)重程度間增加或減少無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。見表3。

2.4 冠脈病變Gensini積分分層有序多分類Logistic回歸分析結(jié)合單因素分析結(jié)果，對有統(tǒng)計學(xué)差異的因素進(jìn)行有序Logistic 回歸分析，以冠脈Gensini分層為因變量，以性別、吸煙、高血壓、NAFLD、SCr、UA、HbA1c、HDL-C 及IR 分級為自變量或協(xié)變量進(jìn)行有序Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，男性、NAFLD、吸煙、HDL-C、HbA1c、IR為非DM患者冠脈病變嚴(yán)重程度的獨立危險因素（P ＜0.05）。見表4。

表2 不同病變支數(shù)間臨床資料分析Tab.2 Clinical data analysis of different lesion branches ±s

表2 不同病變支數(shù)間臨床資料分析Tab.2 Clinical data analysis of different lesion branches ±s

男［例（%）］吸煙［例（%）］高血壓［例（%）］脂肪肝［例（%）］IR［例（%）］IR1 級IR2 級IR3 級IR4 級年齡（歲）BMI（kg/m2）SCr（μmol/L）UA（μmol/L）TC（mmol/L）TG（mmol/L）LDL-C（mmol/L）HDL-C（mmol/L）HbA1c（%）無病變43（44.8）21（21.9）46（47.9）9（9.4）38（39.6）31（32.3）24（25.0）3（3.1）58.76±9.25 23.49±2.67 61.85±14.06 297.92±76.93 4.08±0.81 1.39±0.59 2.24±0.55 1.17±0.23 5.36±0.38單支病變34（77.3）19（43.2）21（47.7）12（27.3）11（25.0）14（31.8）8（18.2）11（25.0）60.80±12.76 24.23±2.56 66.90±14.90 328.34±76.93 4.04±0.98 1.46±0.64 2.43±0.69 1.05±0.20 5.49±0.37雙支病變24（80.0）12（40.0）20（66.7）9（30.0）2（6.7）7（23.3）11（36.7）10（33.3）63.90±10.74 24.33±2.44 70.20±15.47 339.73±83.24 3.99±1.01 1.55±0.70 2.37±0.66 1.04±0.17 5.60±0.40三支病變30（75.0）21（52.5）29（72.5）17（42.5）1（2.5）1（2.5）10（25.0）28（70.0）63.80±10.49 24.56±2.65 71.02±11.80 337.90±70.25 4.11±0.95 1.61±0.98 2.48±0.70 0.97±0.16 5.67±0.35 F/χ2值23.497 14.318 9.490 20.277 85.899 3.152 2.104 5.430 4.716 0.104 1.327 1.799 9.681 7.036 P 值＜0.001 0.003 0.023＜0.001＜0.001 0.026 0.101 0.001 0.003 0.958 0.266 0.148＜0.001＜0.001

2.5 IR 對非DM 患者CHD 的預(yù)測分析使用ROC 曲線下面積（AUC）表示IR 對CHD 的診斷價值。AUC 為0.795，通過計算可知，當(dāng)截點為1.35時為最佳臨界值，即當(dāng)HMOA-IR ≥1.35 時為陽性預(yù)測CHD，約登指數(shù)為0.494，敏感度為64%，特異度為85.4%，陽性預(yù)測值為83%，陰性預(yù)測值0.67%?？紤]HMOA-IR 對CHD 有一定的預(yù)測價值（圖1）。

表3 不同Gensini 分級間臨床資料分析Tab.3 Analysis of clinical data among different Gensini grades ±s

表3 不同Gensini 分級間臨床資料分析Tab.3 Analysis of clinical data among different Gensini grades ±s

男［例（%）］吸煙［例（%）］高血壓［例（%）］脂肪肝［例（%）］IR［例（%）］IR1 級IR2 級IR3 級IR4 級年齡（歲）BMI（kg/m2）SCr（μmol/L）UA（μmol/L）TC（mmol/L）TG（mmol/L）LDL-C（mmol/L）HDL-C（mmol/L）HbA1c（%）1 級29（46.8）14（22.6）28（45.2）8（12.9）24（38.7）23（37.1）12（19.4）3（4.8）57.56±9.25 23.26±2.82 61.43±13.77 296.16±63.40 4.20±0.76 1.39±0.58 2.25±0.52 1.20±0.22 5.35±0.40 2 級26（57.8）14（31.1）26（57.8）6（13.3）17（37.8）14（31.1）11（24.4）3（6.7）61.76±9.90 23.74±2.29 64.46±14.29 313.08±76.22 3.94±0.94 1.39±0.66 2.31±0.65 1.10±0.24 5.42±0.39 3 級36（70.6）21（41.2）31（60.8）14（27.5）5（9.8）12（23.5）16（31.4）18（35.3）62.27±12.19 24.47±2.47 69.67±15.92 340.27±82.64 3.91±0.97 1.52±0.55 2.32±0.71 1.03±0.19 5.55±0.41 4 級40（76.9）24（46.2）31（59.6）19（36.5）6（11.5）4（7.7）14（26.9）28（53.8）62.71±10.74 24.52±2.67 68.58±12.74 325.98±68.66 4.16±0.93 1.57±0.74 2.50±0.65 1.00±0.18 5.63±0.31 F/χ2值2.991 8.222 3.701 12.081 64.320 2.974 3.072 4.008 3.758 1.456 1.116 1.584 10.093 6.038 P 值＜0.001 0.042 0.296 0.007＜0.001 0.033 0.029 0.008 0.012 0.228 0.344 0.194＜0.001 0.001

表4 冠脈病變Gensini 積分分層有序Logistic 回歸分析Tab.4 Gensini integral hierarchical ordered Logistic regression analysis of coronary artery lesions

3 討論

圖1 IR 對非DMCHD 的預(yù)測分析Fig.1 Prediction and analysis of non-DMCHD by IR

CHD 病理改變主要表現(xiàn)為內(nèi)皮功能受損和冠脈粥樣硬化斑塊，血管平滑肌含有血管內(nèi)皮細(xì)胞，這些細(xì)胞合成人體正常生理過程所需的各種活性物質(zhì)（如NO 和其他能舒張血管的物質(zhì)）［11］。而且血管內(nèi)皮細(xì)胞可以保護(hù)血管，保持其穩(wěn)定性，并防止白細(xì)胞和血小板的聚集［12］。XU 等［13］研究表明IR 與CHD 及血管內(nèi)皮損傷密切相關(guān)。IR 與內(nèi)皮功能障礙、激發(fā)炎癥狀態(tài)和心血管疾病有關(guān)，是促進(jìn)動脈粥樣硬化的中樞機制［14］。在IR 狀態(tài)下，內(nèi)皮細(xì)胞分泌的NO 的抗炎和抗硬化特性受到抑制，這是由于受體減少和磷脂酰肌醇3-激酶途徑的變化［15］。IR 引起炎性細(xì)胞因子水平升高、黏附分子表達(dá)增加、血管調(diào)節(jié)失調(diào)和血管內(nèi)皮損傷最終導(dǎo)致動脈粥樣硬化［16］。IR 是代謝綜合征、T2DM和心血管疾病等臨床表現(xiàn)的主要組成部分［17］。NAKAMURA 等［18］研究提示餐后高脂血癥與高胰島素血癥在CHD 無DM 患者中可能有密切的關(guān)系，甚至在DM 發(fā)病之前，餐后脂類和葡萄糖代謝可能在動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

MOSSMANN 等［19］通過對沒有DM 或肥胖的患者行冠狀動脈造影研究顯示，單次測定IR 高于4.21 表明臨床CHD 的風(fēng)險顯著增加。同樣本次研究通過ROC 曲線下面積診斷試驗表明，IR 對CHD有一定的預(yù)測價值（AUC = 0.795），當(dāng)HMOA-IR ≥1.35 時為陽性預(yù)測CHD，約登指數(shù)為0.494，敏感度為64%，特異度為85.4%，陽性預(yù)測值為83%，陰性預(yù)測值0.67%。但本研究IR 平均水平偏低，可能與病例數(shù)較少、檢測方法及檢驗設(shè)備等因素有關(guān)。

綜上可知，在非DM 患者當(dāng)中，IR 水平與CHD、冠脈多支病變及冠脈病變嚴(yán)重程度均有一定的相關(guān)性，IR 值是冠脈病變嚴(yán)重程度的獨立危險因素，對冠脈病變嚴(yán)重程度有一定的預(yù)測價值，IR 對CHD 有一定的預(yù)測及診斷價值。臨床工作中，對于非DM 患者進(jìn)行教育，做好DM 及CHD 的一級預(yù)防應(yīng)該引起更多的重視。同時本研究樣本量仍相對偏少，缺乏多中心的研究數(shù)據(jù)，在以后的研究中，將進(jìn)行多中心、大樣本的試驗以期得到更客觀的結(jié)論。