湯翠青，王育紅，崔桂梅，張瑞嶺*

(1.清遠市第三人民醫(yī)院，清遠市精神衛(wèi)生中心，廣東 清遠 511515；2.新鄉(xiāng)醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院，河南 新鄉(xiāng) 453002

海洛因依賴者急性脫毒治療后，焦慮不安、煩躁易怒、肌肉關節(jié)疼痛和睡眠障礙等稽延性戒斷癥狀常遷延數(shù)月或數(shù)年。這些稽延性戒斷癥狀給海洛因依賴者帶來嚴重的軀體不適，且自行消除緩慢，影響軀體和心理功能恢復。其中，稽延性戒斷癥狀是影響復吸的主要生理因素，焦慮抑郁、心理渴求及易感人格特質等是導致海洛因依賴者短期和長期復吸的常見心理因素。因此，減輕稽延性戒斷癥狀、焦慮抑郁情緒和心理渴求程度可降低海洛因依賴者的復吸率[1-3]。濟泰片于1999年獲國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)批準上市，用于急性戒毒及改善、緩解稽延性戒斷癥狀。濟泰片是一種中成藥，包含延胡索(制)、丹參、當歸、川芎、桃仁(炒)、紅花等多種中藥成分，具有活血行氣、散寒止痛、清心安神等作用。臨床前藥理毒理、藥效和臨床研究顯示，濟泰片有助于緩解中、重度海洛因依賴者的急性期和稽延性戒斷癥狀[4-6]，但對輕度海洛因依賴者的稽延性戒斷癥狀是否有效、能否降低其復吸率尚不明確。本研究旨在探討濟泰片治療輕度海洛因依賴者稽延性戒斷癥狀的效果和安全性，為降低其復吸率提供參考。

1 對象與方法

1.1 對象

以2011年7月-2012年2月河南省新鄉(xiāng)市第一強制隔離戒毒所收治的輕度海洛因依賴者為研究對象。入組標準：①符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊(第4版)》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，fourth edition，DSM-Ⅳ)物質相關障礙——阿片依賴和戒斷綜合征診斷標準；②年齡>18歲，性別不限；③尿液嗎啡定性檢測陽性；④末次用毒時間距本次入所8～36 h；⑤能理解并配合檢查與治療，簽署知情同意書；⑥急性脫毒2周，進入鞏固康復期，海洛因依賴稽延性戒斷癥狀評定量表(Rating Scale for Protracted Withdrawal Symptoms of Heroin Addicts，RSPWSHA)評分≥10分。排除標準：①過度激越、依從性較差者；②嚴重心、肝、腎功能損害或伴有其他嚴重軀體疾病者；③伴青光眼者；④合并嚴重感染性疾病者；⑤患嚴重神經、精神疾病者；⑥合并苯丙胺類、氯胺酮等濫用或依賴者；⑦哺乳期、妊娠期婦女；⑧對濟泰片、濟泰模擬片過敏或過敏體質者；⑨入組前1個月內參加過其他藥物臨床研究者；⑩HIV感染者。脫落標準：①治療期間出現(xiàn)嚴重疾病需轉院治療者；②因嚴重不良事件須揭盲的受試者；③治療效果差或病情加重，不適宜繼續(xù)進行研究者；④當受試者退出研究獲益最大時，無論任何原因、任何時間均可退出研究。符合入組標準且不符合排除標準共100例。對兩種藥物進行盲法隨機編碼，藥品分配編碼由SAS程序產生，根據藥物編碼操作規(guī)范進行編盲，由SAS程序自動生成隨機數(shù)字表，保存盲底，試驗結束后揭盲。研究對象按入組順序編號，隨機進入濟泰片組或對照組，各研究對象領取一個藥物編號，各50例進入濟泰片組和對照組。本臨床試驗遵循赫爾辛基宣言和中國藥物臨床試驗質量管理規(guī)范及相關法規(guī)，經北京大學醫(yī)學部倫理委員會審核批準。

1.2 治療方法

濟泰片組給予濟泰片(0.4 g/片，上海中藥制藥技術有限公司，0904010)治療，口服給藥；第1～12周，每日兩次，每次1.2 g；第13～24周，每日兩次，每次0.8 g。對照組給予濟泰模擬片(0.4 g/片，上海中藥制藥技術有限公司，090401)治療，其外觀(大小、形狀、顏色)與濟泰片相同，成分為淀粉，給藥方法同濟泰片組。兩組均治療24周。

1.3 評定工具

采用RSPWSHA[7]評定稽延性戒斷癥狀的嚴重程度。RSPWSHA共19個項目，包括軀體癥狀、情緒癥狀、渴求癥狀和睡眠障礙4個分量表。各項目采用0～4分5級評分：0分表示沒有該項癥狀；1分表示有輕微癥狀；2分表示能明顯感覺到該項癥狀；3分表示該項癥狀很嚴重，但尚能忍受；4分表示該項癥狀很嚴重且無法忍受。RSPWSHA評分越高，表明稽延性戒斷癥狀越嚴重。以第三天RSPWSHA評分減分率評定療效，減分率≥80%為基本痊愈；50%≤減分率<80%為有效；減分率<50%為無效。

采用海洛因渴求問卷(Heroin Craving Questionnaire，HCQ)[8]評定被試對海洛因的渴求程度。HCQ為自評問卷，共25個項目，包含用藥傾向、用藥渴望、效果期待和自我控制4個因子。根據癥狀出現(xiàn)頻度采用1～7分7級評分：1分為不是；2分為幾乎不是；3分為很少是；4分為有時是；5分為經常是；6分為幾乎總是；7分為總是；多數(shù)條目為正向記分，少數(shù)條目(第12、16、19、24、25條)為反向記分。HCQ總評分越高，表示渴求程度越嚴重。

采用漢密爾頓抑郁量表17項版(Hamilton Depression Scale-17 item，HAMD-17)[9]評定抑郁癥狀嚴重程度。HAMD-17包括5類因子，分別為焦慮/軀體化、體重減輕、認知障礙、阻滯和睡眠障礙。多數(shù)項目采用0～4分5級評分，少數(shù)采用0～2分3級評分法，HAMD-17總評分<7分為無抑郁癥狀，7分≤HAMD-17總評分<17分為輕度抑郁，17分≤HAMD-17總評分<24分為中度抑郁，HAMD-17總評分≥24分為重度抑郁。

采用漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)[9]評定焦慮癥狀嚴重程度。HAMA共14個項目，包含軀體性焦慮和精神性焦慮兩個因子，采用0～4分5級評分。HAMA總評分<7分沒有焦慮，7分≤HAMA總評分<14分為可能有焦慮，14分≤HAMA總評分<21分為有焦慮，21分≤HAMA總評分<29分為明顯焦慮，HAMA總評分≥29分為嚴重焦慮。

1.4 評定方法

由兩名經過統(tǒng)一培訓的精神科主治醫(yī)師在相對安靜的醫(yī)生辦公室進行量表評定。于治療前和治療1、2、4、8、12、16、20、24周后進行RSPWSHA評定；于治療前和治療4、8、12、24周后進行HCQ、HAMD-17和HAMA評定。整個測評耗時約1.5 h。評定者間一致性良好(Kappa系數(shù)=0.82～0.93)。整個治療期間監(jiān)測并記錄不良反應，包括生命體征、血尿常規(guī)、肝腎功能及心電圖監(jiān)測。分別于治療前后進行尿液嗎啡定性檢測。

1.5 統(tǒng)計方法

2 結 果

2.1 兩組脫落率及一般資料比較

100例患者中，共脫落19例，其中13例轉刑事拘留或提前出所，6例拒絕服藥。兩組脫落率比較差異無統(tǒng)計學意義(20% vs. 18%，P>0.05)。共81例完成研究，其中濟泰片組40例，對照組41例。兩組性別、年齡、吸毒時間、末次用量、復吸次數(shù)、濫用方式比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組RSPWSHA評分比較

以治療時間節(jié)點(治療前、治療后1、2、4、8、12、16、20、24周)為組內因素，以治療時間節(jié)點×組別(濟泰片組和對照組)為組間因素的重復測量方差分析顯示，治療時間節(jié)點主效應顯著[RSPWSHA總評分(F=145，df=8，P<0.05)；總評分減分率(F=160，df=8，P<0.05)]，兩組RSPWSHA總評分隨治療時間延長而降低，總評分減分率隨治療時間延長而增加；但治療時間節(jié)點×組別交互效應不顯著(F=1.848，df=8，P>0.05)，兩組RSPWSHA總評分及總評分減分率在各治療時間節(jié)點上差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表2、表3。

表2 兩組RSPWSHA總評分比較分)

續(xù)表2：

組 別RSPWSHA評分治療12周后治療16周后治療20周后治療24周后濟泰片組(n=40)7.30±8.675.80±1.365.28±1.654.20±1.22對照組(n=41)6.73±2.036.05±1.835.02±1.353.98±1.42t0.41-0.690.750.76P0.680.490.460.45

注：RSPWSHA，海洛因依賴稽延性戒斷癥狀評定量表

注：RSPWSHA，海洛因依賴稽延性戒斷癥狀評定量表

2.3 兩組HAMA、HAMD-17評分比較

以治療時間節(jié)點(治療前、治療后4、8、12、24周)為組內因素，以治療時間節(jié)點×組別(濟泰片組和對照組)為組間因素的重復測量方差分析顯示，治療時間節(jié)點主效應顯著[HAMA總評分(F=115，df=4，P<0.05)；HAMD-17總評分(F=101，df=4，P<0.05)]，兩組HAMA、HAMD-17總評分隨治療時間延長而降低；但治療時間節(jié)點×組別交互效應不顯著(F=1.489，df=4，P>0.05)。治療24周后，兩組HAMD-17評分差異有統(tǒng)計學意義(F=11.0，df=1，P<0.05)，其余各治療時間節(jié)點，兩組HAMA、HAMD-17評分差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表4、表5。

表4 兩組HAMA評分比較分)

注：HAMA，漢密爾頓焦慮量表

表5 兩組HAMD-17評分比較分)

注：HAMD-17，漢密爾頓抑郁量表17項版

2.4 兩組HCQ評分比較

以治療時間節(jié)點(治療前、治療后4、8、12、24周)為組內因素，以治療時間節(jié)點×組別(濟泰片組和對照組)為組間因素的重復測量方差分析顯示，治療時間節(jié)點主效應顯著[HCQ評分(F=78，df=4，P<0.05)]，兩組HCQ評分隨治療時間延長而降低；但治療時間節(jié)點×組別交互效應不顯著(F=1.365，df=4，P>0.05)，除治療8周末兩組HCQ評分差異有統(tǒng)計學意義(F=13，df=1，P<0.05)，其余各治療時間節(jié)點上差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表6。

表6 兩組HCQ評分比較分)

注：HCQ，海洛因渴求問卷

2.5 安全性評價

濟泰片組和對照組完成全程試驗者均未出現(xiàn)明顯的藥物不良反應。

3 討 論

急性脫毒2周后，共81例輕度海洛因依賴者完成24周康復治療。本研究結果顯示，兩組RSPWSHA、HAMD-17、HAMA和HCQ總評分隨治療時間延長逐漸下降，組別效應、時間效應和交互效應差異均有統(tǒng)計學意義；臨床觀察發(fā)現(xiàn)急性脫毒30天后稽延性戒斷癥狀逐漸下降，直到150天后仍能觀察到稽延性戒斷癥狀；即使不使用任何藥物干預手段，隨著時間延長，海洛因依賴者稽延性戒斷癥狀會自然逐漸減少，故不能明確是濟泰片的治療作用還是隨著時間延長，稽延性戒斷癥狀自然減少。進一步比較兩組各治療時間節(jié)點RSPWSHA、HAMD-17、HAMA和HCQ總評分差異無統(tǒng)計學意義，因此，濟泰片治療輕度海洛因依賴者稽延性戒斷癥狀是安慰劑效應還是自然減輕尚不確定。臨床觀察稽延性癥狀逐漸減弱可能與戒斷后隨時間推移-自然消退、藥物敏感性差有關，與藥物干預關系不密切[10]。

相反，李子紅等[11]研究表明，濟泰片治療海洛因依賴者稽延性戒斷癥狀與對照組相比差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，徐國柱等[12]研究顯示，濟泰片控制中度海洛因依賴者戒斷癥狀的效果明顯優(yōu)于安慰劑(P<0.01)；上述研究入組時受試者稽延性戒斷癥狀均為中度，而本研究受試者入組時均為輕度[入組時RSPWSHA總評分最高為(13.50±4.97)分]。

已有研究表明，中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)是所有藥物依賴者產生成癮行為的共同通路，濟泰片減輕稽延性戒斷癥狀可能與其作用該通路產生獨特的神經生物學機制有關[12-14]。動物實驗研究[15-17]顯示，濟泰片等中成藥可通過調節(jié)中腦邊緣系統(tǒng)多巴胺神經元功能紊亂，減輕嗎啡依賴模型大鼠的稽延性戒斷癥狀；另有研究發(fā)現(xiàn)[18-20]，濟泰片能保護和修復甲基苯丙胺損害的中腦邊緣多巴胺神經元。臨床影像學研究也發(fā)現(xiàn)[21]，長期吸食海洛因后，依賴者的中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)相關腦區(qū)(伏隔核和腹側背蓋區(qū))產生形態(tài)學持久改變。上述基礎和臨床研究的發(fā)現(xiàn)是濟泰片單藥或聯(lián)合治療減輕藥物依賴者急性和稽延性戒斷癥狀的理論依據，同時也是評估濟泰片是否能緩解輕度海洛因依賴者的稽延性戒斷癥狀的原因之一。

濟泰片治療輕度海洛因依賴者稽延性戒斷癥狀療效不明確。本研究局限性在于：①由于地域、經濟狀況及海洛因來源等因素，本研究被試吸食的海洛因純度較低(當?shù)厮追Q“黃皮”)；②研究對象選擇、樣本量大小、群體存在異質性。下一步我們將從多地域、多角度、多層面深入研究，挖掘中藥多靶點戒毒優(yōu)勢，使中醫(yī)藥為世界戒毒事業(yè)作出貢獻。