鄒 琳，陳清剛，魏 安

(1.天津市安定醫(yī)院，天津 300222；2.天津市濱海新區(qū)塘沽安定醫(yī)院，天津 300450

神經(jīng)營養(yǎng)因子主要包括神經(jīng)生長因子(Nerve growth factor, NGF)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(Brain derived neurotrophic factor, BDNF)和神經(jīng)營養(yǎng)因子3(Neurotrophin 3, NT-3)，是神經(jīng)元生長、分化所必需的物質(zhì)[1]。研究顯示，精神分裂癥患者發(fā)病及臨床癥狀與神經(jīng)營養(yǎng)因子表達(dá)異常密切相關(guān)，患者血清BDNF和NGF水平均低于正常人[2-4]。臨床藥物對(duì)精神分裂癥的治療效果評(píng)價(jià)僅停留在宏觀層面，具體改善調(diào)節(jié)機(jī)制尚未完全明確。萬齊根等[5]對(duì)接受阿立哌唑治療的精神分裂癥患者臨床癥狀、認(rèn)知功能與神經(jīng)營養(yǎng)因子的相關(guān)性研究顯示，阿立哌唑可上調(diào)血清神經(jīng)營養(yǎng)因子水平，與臨床癥狀存在相關(guān)性。帕利哌酮作為非典型抗精神病藥物之一，可提高患者血清BDNF水平，改善患者陰性癥狀和社會(huì)功能[6-7]。Gumuslu等[8]研究顯示，帕利哌酮可上調(diào)小鼠腦神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF、NGF)水平，減少神經(jīng)病變。但關(guān)于帕利哌酮對(duì)NGF、NT-3的影響尚無研究報(bào)道。本研究通過分析接受帕利哌酮治療的精神分裂癥患者臨床癥狀、認(rèn)知功能和血清神經(jīng)營養(yǎng)因子水平的改善及其相關(guān)性，探討帕利哌酮對(duì)精神分裂癥的治療機(jī)制，為臨床合理應(yīng)用提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

選取2016年4月-2018年4月在天津市安定醫(yī)院住院的精神分裂癥患者為研究對(duì)象。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合《國際疾病分類(第10版)》(International Classification of Diseases，tenth edition，ICD-10)精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②陽性和陰性癥狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)評(píng)分≥60分；③年齡18～45歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有其他嚴(yán)重疾??；②有藥物過敏史；③妊娠期或哺乳期婦女。符合入組標(biāo)準(zhǔn)且不符合排除標(biāo)準(zhǔn)共60例。同期從本院工作人員及家屬中招募健康志愿者共60例作為對(duì)照組。本研究經(jīng)天津市安定醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，研究對(duì)象均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

研究組口服帕利哌酮片治療(芮達(dá)，西安楊森制藥有限公司，20160112、20170425)，初始劑量為3 mg/d，根據(jù)患者病情在1周內(nèi)調(diào)整藥物劑量為6～12 mg/d，治療12周。

1.3 評(píng)定方法

1.3.1 精神癥狀和認(rèn)知功能評(píng)定

采用PANSS評(píng)定研究組治療前后的精神癥狀，PANSS共30個(gè)條目，包括7項(xiàng)陽性癥狀量表、7項(xiàng)陰性癥狀量表和16項(xiàng)一般精神病理癥狀量表，另有3項(xiàng)補(bǔ)充項(xiàng)目用于評(píng)定攻擊危險(xiǎn)性。采用1～7分7級(jí)評(píng)分，評(píng)分越高癥狀越嚴(yán)重。由經(jīng)過訓(xùn)練的精神科醫(yī)師綜合患者相關(guān)信息和臨床檢查進(jìn)行評(píng)定。以評(píng)定前一周內(nèi)的全部信息為評(píng)定的時(shí)間范圍，整個(gè)評(píng)定過程耗時(shí)約30～50 min。

采用Stroop測(cè)驗(yàn)(Stroop Color-Word Test，SCWT)、數(shù)字符號(hào)編碼測(cè)驗(yàn)(Digit-Symbol Coding Test，DSCT)、持續(xù)操作測(cè)驗(yàn)(Continuous Performance Test，CPT)和連線測(cè)驗(yàn)A(Trail Making Test A，TMTA)評(píng)定對(duì)照組和研究組治療前后的認(rèn)知功能。在安靜獨(dú)立的環(huán)境進(jìn)行測(cè)評(píng)，每名對(duì)象測(cè)評(píng)耗時(shí)約10 min。SCWT為測(cè)試者在45 s內(nèi)準(zhǔn)確讀出漢字或顏色的數(shù)量；DSCT為測(cè)試者在90s內(nèi)按要求填寫正確的數(shù)量；CPT為對(duì)計(jì)算機(jī)顯示的一系列數(shù)字的反應(yīng)情況，電腦依據(jù)虛報(bào)率和漏報(bào)率自動(dòng)計(jì)分，評(píng)分越高代表注意警覺力越好；TMTA為按要求完成阿拉伯?dāng)?shù)字順序連接所需時(shí)間。由經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)的2名醫(yī)師進(jìn)行評(píng)定，一致性檢驗(yàn)組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(intra-class correlation coefficient，ICC)均大于0.80。

1.3.2 血清神經(jīng)營養(yǎng)因子檢測(cè)

于研究開始的次日和治療結(jié)束后清晨分別抽取5 mL肘靜脈血，靜置后取上層血清，保存于-80℃冰箱中。對(duì)照組于研究次日清晨采集血清。采用酶聯(lián)免疫吸附技術(shù)檢測(cè)NGF、BDNF和NT-3濃度。試劑盒及配套試劑購于上海酶聯(lián)生物科技有限公司，化學(xué)試劑購于天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司。為減少實(shí)驗(yàn)誤差，所有檢測(cè)均由同一人使用同一批試劑完成。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較

研究組男性35例，女性25例；年齡18～45歲，平均(30.21±5.42)歲；身高(166.32±8.64)cm，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為(21.09±1.82)，病程0.5～5年。對(duì)照組男性33例，女性27例；年齡18～42歲，平均(31.74±5.81)歲；身高(163.92±8.31)cm，BMI為(20.87±1.79)。

2.2 研究組治療前后PANSS評(píng)分比較

治療后，研究組PANSS各分量表評(píng)分及總評(píng)分均低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01)。見表1。

表1 研究組治療前后PANSS評(píng)分分)

注：PANSS，陽性和陰性癥狀量表

2.3 兩組認(rèn)知功能比較

研究組治療前SCWT、CPT、DCST及TMTA評(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.05)，治療后SCWT、CPT、DCST及TMTA評(píng)分均較治療前高，但仍低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見表2。

表2 研究組治療前后及對(duì)照組認(rèn)知功能評(píng)分分)

注：SCWT，Stroop測(cè)驗(yàn)；CPT，持續(xù)操作測(cè)驗(yàn)；DCST，數(shù)字符號(hào)編碼測(cè)驗(yàn)；TMTA，連線測(cè)驗(yàn)A；t1/Z1、P1，研究組治療前與對(duì)照組比較；t2/Z2、P2，研究組治療后與對(duì)照組比較；t3/Z3、P3，研究組治療前后比較

2.4 兩組神經(jīng)營養(yǎng)因子水平比較

研究組治療前BDNF、NGF、NT-3水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，治療后研究組血清BDNF、NGF、NT-3水平較治療前高(P均<0.01)，但仍低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或0.01)。見表3。

表3 研究組治療前后與對(duì)照組血清神經(jīng)營養(yǎng)因子水平

注：BDNF，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子；NGF，神經(jīng)生長因子；NT-3，神經(jīng)營養(yǎng)因子3；t1、P1為研究組治療前與對(duì)照組比較，t2、P2為研究組治療后與對(duì)照組比較；t3、P3為研究組治療前與治療后比較

3 討 論

本研究顯示，精神分裂癥患者認(rèn)知功能指標(biāo)(SCWT、CPT均值、DCST及TMTA時(shí)間)評(píng)分均低于對(duì)照組，患者認(rèn)知功能受損；同時(shí)患者血清神經(jīng)營養(yǎng)因子水平低于對(duì)照組。治療后精神癥狀顯著改善，認(rèn)知功能評(píng)分提高，神經(jīng)營養(yǎng)因子水平上升，與Chung等[9-11]研究結(jié)果一致，提示精神分裂癥的發(fā)生可能與體內(nèi)神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF、NGF、NT-3)表達(dá)異常相關(guān)。BDNF、NGF、NT-3具有神經(jīng)保護(hù)和促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞再生的作用，其水平降低可能對(duì)神經(jīng)組織產(chǎn)生可塑性損傷，降低神經(jīng)系統(tǒng)信息傳遞功能，引發(fā)精神疾病。

接受帕利哌酮治療后，精神分裂癥患者血清神經(jīng)營養(yǎng)因子水平提高，且神經(jīng)營養(yǎng)因子水平與臨床癥狀和認(rèn)知功能具有一定的相關(guān)性。帕利哌酮能夠激活和調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)因子基因表達(dá)，提高該基因的蛋白合成能力，從而修復(fù)受損的神經(jīng)元細(xì)胞和神經(jīng)組織，減少損傷面積[12]。BDNF在腦內(nèi)可與絡(luò)氨酸蛋白激酶B特異性跨膜受體結(jié)合，對(duì)神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生影響，參與神經(jīng)元生長、分化和修復(fù)過程[13-15]。有研究顯示，帕利哌酮可上調(diào)小鼠BDNF、NGF水平，減少神經(jīng)病變[7]。經(jīng)帕利哌酮治療后，患者血清BDNF水平上升，進(jìn)一步說明神經(jīng)營養(yǎng)因子與精神分裂癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，帕利哌酮可能通過上調(diào)BDNF、NGF、NT-3水平發(fā)揮治療作用[16]。本研究結(jié)果顯示，精神分裂癥患者接受藥物治療后，其認(rèn)知功能和神經(jīng)營養(yǎng)因子水平仍無法達(dá)到正常人水平，原因可能是患者腦損傷嚴(yán)重[17]，無法完全逆轉(zhuǎn)，也可能是未達(dá)到治愈水平，還需深入研究探討。

本研究的不足之處在于：設(shè)計(jì)及實(shí)施過程未考慮學(xué)習(xí)效應(yīng)對(duì)認(rèn)知功能的影響，下一步應(yīng)對(duì)是否存在學(xué)習(xí)效應(yīng)和神經(jīng)營養(yǎng)因子與認(rèn)知功能的相關(guān)性進(jìn)行深入探討。本研究樣本量較小，觀察時(shí)間有限，未來研究應(yīng)擴(kuò)大樣本量，延長治療時(shí)間，進(jìn)一步探討帕利哌酮對(duì)精神分裂癥患者血清神經(jīng)營養(yǎng)因子與臨床癥狀和認(rèn)知功能的相關(guān)性。