荊京，孟霞，王安心，趙性泉，王伊龍，劉麗萍，王擁軍

輕型缺血性卒中和TIA是最常見的腦血管病亞型，具有發(fā)病后早期卒中復發(fā)風險高、病情易惡化的特點，3個月內(nèi)復發(fā)卒中及病情進展風險高達10%～20%[1-5]。我國每年60%的新發(fā)卒中為輕型缺血性卒中和TIA[6]。

顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄（intracranial atherosclerotic stenosis，ICAS）是缺血性卒中和TIA的重要病因，在亞洲、西班牙和非洲人種中發(fā)病率較高[7-8]。我國的癥狀性顱內(nèi)狹窄的登記研究（Chinese Intracranial Atherosclerosis，CICAS）顯示ICAS占全部缺血性腦血管病因的46.6%，且伴有ICAS的患者預后較差[9]。近年來研究顯示，部分卒中患者伴有多發(fā)顱內(nèi)動脈狹窄，且多發(fā)顱內(nèi)動脈狹窄的臨床預后不良[10-12]。上述結(jié)論能否適用于輕型缺血性卒中和TIA人群尚不明確。本研究利用氯吡格雷用于急性非致殘性腦血管事件高危人群的療效（Clopidogrel in High-risk Patients with Acute Nondisabling Cerebrovascular Events，CHANCE）研究影像亞組的數(shù)據(jù)，探討多發(fā)顱內(nèi)動脈狹窄對輕型缺血性卒中和TIA患者早期卒中復發(fā)風險的影響。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象 本研究的研究對象為CHANCE研究中的影像亞組人群。CHANCE試驗是一項多中心、隨機、雙盲、雙模擬、對照臨床試驗，共納入了114家分中心的5170例發(fā)病24 h內(nèi)的急性輕型缺血性卒中或中高危TIA患者，在3個月內(nèi)聯(lián)合應用氯吡格雷（首次劑量300 mg，之后75 mg/d）與阿司匹林（75 mg/d）治療21 d，之后單獨應用氯吡格雷（75 mg/d），對比在3個月內(nèi)單獨應用阿司匹林（75 mg/d）治療的安全性及有效性[13-14]。CHANCE研究的入組標準為：①年齡＞40歲；②臨床診斷為輕型卒中或TIA；③發(fā)病24 h內(nèi)。其中輕型卒中的定義為入院時NIHSS評分≤3分；TIA的定義為發(fā)病24 h內(nèi)，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀完全恢復[13]。

CHANCE影像亞組是CHANCE研究的一個預設(shè)亞組[15-18]。在114家分中心中，45家（39%）進入該亞組。所有入組的患者均在住院期間完成（3.0T或者1.5T）的MRI掃描。亞組分析納入完成基線T1WI、T2WI、DWI和MRA的患者。

1.2 基線臨床資料收集 收集數(shù)據(jù)庫中記錄的入組患者的基線臨床資料，包括年齡、性別等人口學資料；收集患者BMI、吸煙及既往卒中、TIA、心肌梗死、心血管病、高血壓、糖尿病、高脂血癥等心腦血管危險因素；記錄隨機化時間（發(fā)病至研究隨機入組時間）及藥物治療情況。

1.3 影像收集及分析 CHANCE影像亞組的影像數(shù)據(jù)均由分中心以醫(yī)學數(shù)字成像和通信格式的原始文件匯總至首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)影像研究中心進行統(tǒng)一整理。全部數(shù)據(jù)經(jīng)過序列分割、去隱私后進行統(tǒng)一的影像判讀。判讀人員進行中心化雙盲判讀。

顱內(nèi)動脈評價均使用MRA序列進行評估。顱內(nèi)動脈狹窄定義為顱內(nèi)動脈狹窄率＞50%。顱內(nèi)動脈包括頸內(nèi)動脈顱內(nèi)段、大腦中動脈（M1/M2段），椎動脈顱內(nèi)段和基底動脈。顱內(nèi)動脈評估原則參照華法林-阿司匹林治療癥狀性顱內(nèi)動脈疾病（Warfarin and Aspirin for Symptomatic Intracranial Disease，WASID）研究的診斷標準[19]。對于不能確定的ICAS病變，需要通過咨詢第三位判讀者。顱內(nèi)動脈狹窄分為單發(fā)顱內(nèi)動脈狹窄和多發(fā)顱內(nèi)動脈狹窄，多發(fā)顱內(nèi)動脈狹窄定義為相同一支顱內(nèi)動脈中存在2個不連續(xù)的動脈狹窄（狹窄率＞50%），或多支顱內(nèi)動脈存在動脈狹窄。判讀人員的MRA圖像一致性檢驗內(nèi)部驗證和外部驗證分別為0.793和0.815[16]。

1.4 結(jié)局定義 各家分中心經(jīng)中心化培訓的神經(jīng)科醫(yī)師通過面對面隨訪采集終點數(shù)據(jù)。主要結(jié)局為發(fā)病90 d隨訪的卒中事件（包括出血性卒中和缺血性卒中）[13]。所有終點事件由對研究分組不知情的事件仲裁委員會進行最終仲裁和判定。

缺血性卒中定義為：急性腦或視網(wǎng)膜缺血事件，局灶癥狀或者體征持續(xù)時間超過24 h；急性腦或者視網(wǎng)膜缺血事件，局灶癥狀或者體征持續(xù)時間＜24 h，但伴有影像學上新發(fā)梗死的證據(jù)；原有血管源缺血性卒中進展（即在原發(fā)缺血性卒中基礎(chǔ)上NIHSS評分增加≥4分，不包括腦梗死后出血轉(zhuǎn)化或者癥狀性顱內(nèi)出血）持續(xù)時間＞24 h，伴有頭顱MRI或CT上的新的缺血性改變。出血性卒中定義為：局灶性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或者體征，表現(xiàn)為相應區(qū)域腦出血影像表現(xiàn)（頭顱CT或MRI），不考慮癥狀持續(xù)時間及原因（自發(fā)性或者創(chuàng)傷后出血，或者由于腦腫瘤及其他原因?qū)е碌哪X出血）。

1.5 統(tǒng)計學處理 分類變量采用率進行描述。使用中位數(shù)和四分位間距描述不符合正態(tài)分布的連續(xù)變量。使用Kaplan-Meier曲線模擬90 d隨訪時的卒中復發(fā)的累積風險。使用Cox比例風險模型計算不同梗死模式的風險比例和95%CI。所有統(tǒng)計數(shù)據(jù)都將采用雙側(cè)檢驗，P＜0.05被認為差異有統(tǒng)計學意義。所有的統(tǒng)計使用SAS 9.4（SAS Institute Inc.，Cary，NC）進行統(tǒng)計。

2 結(jié)果

2.1 病例篩選結(jié)果 CHANCE研究在2009年10月-2012年7月期間共1342例患者完成基線MRI檢查。經(jīng)中心化判讀后排除137例沒有完成T1WI、4例沒有完成T2WI、23例沒有完成DWI和89例沒有完成MRA的患者后，最后共1089例患者完成了所有基線要求的MRI序列檢查。與CHANCE研究非影像亞組患者相比，納入影像分析的患者年齡稍大，BMI較低，隨機化時間較長，缺血性卒中史較低，符合條件的輕度卒中病例較多[15]。

2.2 研究對象一般臨床資料 1089例患者中，平均年齡為（63.1±10.7）歲，731例（65%）為男性。顱內(nèi)動脈狹窄發(fā)生率為44.2%（481/1089）。在全部顱內(nèi)動脈狹窄患者中，38.0%（183/481）為多發(fā)顱內(nèi)動脈狹窄。相對于無顱內(nèi)動脈狹窄的TIA和輕型卒中患者，伴有多發(fā)顱內(nèi)動脈狹窄的患者年齡更大，男性比例更高，既往卒中及TIA病史發(fā)生率更高，糖尿病及吸煙比例更高。而各組間藥物治療及發(fā)病至隨機化時間無明顯差異（表1）。

2.3 多發(fā)顱內(nèi)動脈狹窄與卒中復發(fā)的多因素分析 90 d隨訪時，共93例（8.5%）患者發(fā)生卒中復發(fā)。其中，無顱內(nèi)動脈狹窄人群復發(fā)33例（5.43%），單發(fā)顱內(nèi)動脈狹窄復發(fā)27例（9.06%），多發(fā)顱內(nèi)動脈狹窄復發(fā)33例（18.03%）。顱內(nèi)動脈狹窄（包含單發(fā)和多發(fā)顱內(nèi)動脈狹窄）患者卒中復發(fā)風險高于非顱內(nèi)動脈狹窄患者，差異有統(tǒng)計學意義（12.50%vs5.40%，P＜0.0001），同時多發(fā)顱內(nèi)動脈狹窄復發(fā)風險顯著高于無顱內(nèi)動脈狹窄和單發(fā)顱內(nèi)動脈狹窄患者（P＜0.0001）。

表1 不同顱內(nèi)動脈狹窄狀態(tài)患者的基線特征

在校正年齡、性別、既往卒中病史、既往TIA病史、既往高血壓病史、既往糖尿病病史和吸煙史等混雜因素后，相對于無顱內(nèi)動脈狹窄的TIA和輕型卒中人群，多發(fā)顱內(nèi)動脈狹窄人群復發(fā)風險顯著高于無顱內(nèi)動脈狹窄人群（表2）。Kaplan-Meier生存曲線見圖1。

3 討論

在CHANCE影像亞組中的研究中發(fā)現(xiàn)伴有多發(fā)顱內(nèi)動脈狹窄在非心源性TIA和輕型卒中患者中發(fā)生率為16.8%，多發(fā)顱內(nèi)動脈狹窄患者在發(fā)病90 d內(nèi)卒中復發(fā)風險最高（18.03%），是非心源性TIA和輕型卒中早期卒中復發(fā)的獨立危險因素。

表2 多元回歸模型與卒中復發(fā)

圖1 不同顱內(nèi)動脈狹窄水平的TIA和輕型卒中患者90 d生存曲線圖

ICAS是導致缺血性卒中和TIA的重要病因。在美國，在每年估計的90萬例卒中或TIA中，多達10%是由ICAS引起，且這些患者的復發(fā)率為每年15%[19]。亞洲是ICAS高發(fā)區(qū)，我國ICAS估計占卒中的33%～50%，泰國占47%，韓國28%～60%，新加坡約48%[8，20-22]。雖然大量流行病學調(diào)查探尋ICAS的發(fā)病率及患病率，但針對多發(fā)顱內(nèi)動脈狹窄的發(fā)病率調(diào)查卻非常稀少。有研究提示多發(fā)顱內(nèi)動脈狹窄在缺血性卒中的比例高達12%[10]。在另一項中國研究中，在伴有大腦中動脈狹窄的缺血性卒中患者中，伴有其他顱內(nèi)動脈狹窄的患者比例高達64%[11]。本研究發(fā)現(xiàn)，在非心源性TIA和輕型卒中患者中，多發(fā)顱內(nèi)動脈狹窄的發(fā)生率為16.8%，與以往報道的高發(fā)病率類似。

雖然大量研究結(jié)果證實顱內(nèi)動脈狹窄是卒中發(fā)生及卒中復發(fā)的獨立危險因素，但對于多發(fā)顱內(nèi)動脈狹窄的研究及多發(fā)顱內(nèi)動脈狹窄與臨床預后關(guān)系的研究很少。有研究顯示，缺血性卒中患者顱內(nèi)外動脈狹窄部位越多，其6個月的血管事件及死亡率越高[23]。在伴有大腦中動脈狹窄的缺血性卒中患者中，伴有其他顱內(nèi)動脈狹窄的患者卒中復發(fā)和死亡風險增加2倍[11]。本研究中，伴有多發(fā)顱內(nèi)動脈狹窄的輕型缺血性卒中和TIA早期卒中復發(fā)風險顯著升高，與以往研究結(jié)論類似。多發(fā)顱內(nèi)動脈狹窄的高復發(fā)風險可能與更高比例的腦血管病史、高血壓、吸煙等危險因素相關(guān)。

本研究的優(yōu)勢主要包括以下幾個方面：①首次探討了TIA和輕型卒中患者中多發(fā)顱內(nèi)動脈狹窄的發(fā)生率及對臨床預后的影響，為TIA和輕型卒中患者預測臨床預后補充了新的影像標志物及獨立危險因素；②本研究樣本來源于CHANCE研究影像亞組，數(shù)據(jù)可靠肯定。本研究同時具有一定局限性：①本研究入組為TIA和輕型卒中人群，因此研究結(jié)論不能推廣至全部卒中人群；②本研究中顱內(nèi)動脈狹窄并非癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄，主要原因考慮多數(shù)TIA人群無梗死病灶，無法肯定得出顱內(nèi)狹窄和患者發(fā)病癥狀相關(guān)；③入組人群均為中國人群，中國人群顱內(nèi)動脈狹窄發(fā)病率高，因此其結(jié)論需要進一步在西方人群中進行驗證。

總之，本研究結(jié)果提示多發(fā)顱內(nèi)動脈狹窄是非心源性TIA和輕型卒中早期卒中復發(fā)的獨立危險因素。在未來臨床診療中，在關(guān)注顱內(nèi)動脈狹窄的同時更應關(guān)注復發(fā)率更高的多發(fā)顱內(nèi)動脈狹窄，同時在輕型缺血性卒中和TIA風險預測模型中，應考慮加入多發(fā)顱內(nèi)動脈狹窄這一危險因素，以提高預測效能。

【點睛】本研究通過對CHANCE研究影像數(shù)據(jù)庫的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，多發(fā)性顱內(nèi)動脈狹窄是非心源性輕型缺血性卒中和TIA患者短期卒中復發(fā)的獨立危險因素。