王丹丹，王安心，張倩，張怡君，趙性泉

腦出血是神經(jīng)科常見的危重癥之一，較腦梗死而言有更高的致殘率和致死率。2016年全球疾病負(fù)擔(dān)報(bào)告中指出，中國人群中出血性卒中發(fā)病率為126.34/10萬，患病率為406.16/10萬，傷殘調(diào)整壽命年為1639.15/10萬，對家庭和社會(huì)都造成了沉重的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1-4]。因此，本研究從體檢人群入手，通過長期隨訪，分析新發(fā)腦出血患者一般臨床資料，包括個(gè)人史、生活習(xí)慣、既往史及基本化驗(yàn)檢查的特點(diǎn)，以期為我國腦出血疾病的防控，尤其是一級預(yù)防，提供更有針對性的指導(dǎo)和建議。

1 研究對象和方法

1.1 研究對象 研究對象為開灤研究體檢人群，開灤研究是一項(xiàng)基于唐山市開灤社區(qū)的大型前瞻性隊(duì)列研究。連續(xù)性納入2006年6月-2007年10月開灤社區(qū)的體檢人群。入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②同意參加開灤研究并簽署書面知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①基線期即有卒中病史者；②未完成隨訪者。本研究經(jīng)開灤醫(yī)院和首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 基線數(shù)據(jù)采集 所有受試者均接受問卷調(diào)查、體格檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查，由開灤社區(qū)的11家醫(yī)院共同完成。

1.2.1 問卷調(diào)查 在基線期，按照統(tǒng)一的研究方案設(shè)計(jì)調(diào)查問卷，由經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)的醫(yī)務(wù)工作者對受檢者進(jìn)行面對面逐條詢問并填寫。問卷內(nèi)容主要包括：人口學(xué)信息（年齡、性別、家庭人均月收入、教育程度），行為生活方式調(diào)查（吸煙、酗酒、每日鹽攝入量、體力活動(dòng)），疾病史（高血壓、糖尿病、心肌梗死、心房顫動(dòng)、脂代謝紊亂、惡性腫瘤等）。其中，既往疾病史應(yīng)有相關(guān)醫(yī)療文書所證實(shí)，或經(jīng)?？漆t(yī)師確診；若既往受檢者不知患有某病，而調(diào)查時(shí)查出，則認(rèn)為受檢者既往未患此病。

家庭人均月收入分類：＜1000元、≥1000元；教育水平分類：大學(xué)及以上、高中及以下；每日鹽攝入量分類：低（＜6 g/d）、高（≥6 g/d）；體力活動(dòng)分類：經(jīng)常（≥3次/周，每次持續(xù)30 min以上）、不足（≤2次/周，每次持續(xù)30 min以上）。

吸煙定義：連續(xù)每日吸煙滿一年；酗酒定義：連續(xù)每日飲酒滿一年；高血壓定義：既往確診為高血壓病，或口服降壓藥物，或收縮壓≥140 mm Hg或舒張壓≥90 mm Hg；糖尿病定義：既往確診為糖尿病，或目前口服降糖藥或使用胰島素，或空腹血糖≥7 mmol/L（126 mg/dL）；脂代謝紊亂定義：既往確診為高脂血癥，或目前應(yīng)用降脂藥，或TC≥5.7 mmol/L（220 mg/dL）或TG≥1.7 mmol/L（150 mg/dL）或HDL-C＜1.04 mmol/L（40 mg/dL）。

1.2.2 體格檢查 主要測量身高、體重、血壓等，所有指標(biāo)均由經(jīng)過專門訓(xùn)練的醫(yī)務(wù)工作者依照操作手冊進(jìn)行測量。

1.2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 主要測量受檢者空腹血糖、TC、HDL-C、LDL-C、TG、hs-CRP水平。

采集受檢者清晨空腹（禁食8 h以上）肘前靜脈血，置于乙二胺四乙酸真空管內(nèi)，在室溫24 ℃下，離心10 min，取上層血清在4 h內(nèi)進(jìn)行測量。

TC采用總膽固醇氧化酶法進(jìn)行檢測，HDL-C和LDL-C采用直接法進(jìn)行檢測，TG采用過氧化物酶抗過氧化物酶抗體復(fù)合物法測量。上述測量試劑由上海名典生物工程公司提供，使用開灤總醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室日立7606（日本東京日立公司）自動(dòng)分析儀進(jìn)行處理?？崭寡遣捎眉禾羌っ?葡萄糖-6磷酸脫氫酶方法（中生北控生物科技股份公司）進(jìn)行檢測。hs-CRP采用高敏感濁度測定法（日本東京Kanto Chemical有限公司）進(jìn)行檢測。

1.3 新發(fā)卒中的評價(jià) 開灤研究的主要結(jié)局是首發(fā)卒中，即首次非致死性卒中事件或不伴之前非致死性事件的卒中死亡。非致死性卒中定義為突發(fā)局灶性神經(jīng)功能缺損癥狀體征，持續(xù)24 h以上無緩解，且發(fā)病原因確定為血管性機(jī)制。卒中的診斷依據(jù)世界衛(wèi)生組織的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合頭部CT或MRI確診[5]。開灤社區(qū)全部11家醫(yī)院采用相同的診斷標(biāo)準(zhǔn)，由二級以上醫(yī)院的?？漆t(yī)師確診，如果有無法確定的病例，提交學(xué)術(shù)委員會(huì)3位專家確定。通過查詢醫(yī)院的出院證或者聯(lián)系受檢者本人詢問卒中發(fā)生情況。所有的卒中結(jié)局均經(jīng)數(shù)據(jù)安全監(jiān)督委員會(huì)和臨床結(jié)局仲裁委員會(huì)確認(rèn)。經(jīng)CT或者M(jìn)RI診斷的無臨床癥狀的腔隙性腦梗死、靜息性腦梗死不納入卒中病例。如果在隨訪期間研究對象曾發(fā)生2次及以上的卒中，計(jì)作1個(gè)卒中病例，以第一次發(fā)生卒中的時(shí)間為準(zhǔn)。紀(jì)錄結(jié)局后將所有入組患者按照是否發(fā)生新發(fā)卒中分為對照組（無新發(fā)卒中事件）和卒中組（有新發(fā)卒中事件），卒中組按照新發(fā)腦梗死或新發(fā)腦出血事件分為兩個(gè)亞組。本研究重點(diǎn)關(guān)注新發(fā)腦出血事件。

1.4 隨訪 自基線調(diào)查開始，每24個(gè)月對所有受檢者進(jìn)行一次隨訪，隨訪人員由醫(yī)務(wù)工作者組成，均經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)，使用統(tǒng)一的隨訪問卷。隨訪過程中，出現(xiàn)失語、失聰?shù)炔荒芡瓿呻S訪問卷者由其家屬回答問卷內(nèi)容。

每24個(gè)月對受檢者進(jìn)行一次體檢。體檢內(nèi)容及方法均與基線調(diào)查時(shí)一致。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 所有數(shù)據(jù)均錄入Oracle數(shù)據(jù)庫，采用SAS 9.1軟件（美國北卡羅來納州Cary SAS研究所）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的連續(xù)變量以表示，采用t檢驗(yàn)及方差分析進(jìn)行比較。分類變量以頻數(shù)（百分比）表示，采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行比較。將單因素分析中涉及的受檢者一般臨床資料、個(gè)人史納入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析腦出血風(fēng)險(xiǎn)。分析均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線數(shù)據(jù) 基線期共入組101 510例受檢者。排除2507例既往有卒中病史及4010例未完成隨訪或隨訪信息不完整的受檢者，最終研究共納入94 993例受檢者。隨訪期間，共有3568例（3.8%）受檢者出現(xiàn)新發(fā)卒中事件，其中發(fā)生腦出血事件者746例（0.8%）。

2.2 單因素分析結(jié)果 通過對受檢者一般臨床資料分析發(fā)現(xiàn)，腦出血組中與對照組相比，男性、高齡、低收入、低學(xué)歷、BMI、高血壓、糖尿病、脂代謝紊亂和心房顫動(dòng)病史比例明顯升高，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

2.3 多因素分析結(jié)果 將單因素分析中涉及的受檢者一般臨床資料、個(gè)人史納入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析發(fā)現(xiàn)，高收縮壓、高舒張壓、高血糖及高h(yuǎn)s-CRP是腦出血事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，校正相關(guān)危險(xiǎn)因素后，高收縮壓、高舒張壓與高血糖是新發(fā)腦出血事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表2）。

表1 腦出血組與健康對照組一般臨床資料比較

3 討論

卒中危險(xiǎn)因素眾多，Martin J.O'Donnell等[6]研究提示，高血壓、糖尿病、血脂代謝紊亂、心臟病、吸煙、酗酒、不健康飲食、肥胖、體力活動(dòng)不足和心理因素這10項(xiàng)可糾正的危險(xiǎn)因素可以解釋超過90%的卒中，其中與腦出血關(guān)系最密切的危險(xiǎn)因素仍為高血壓。此外，一些抗栓藥物及可卡因類藥物的使用也與腦出血事件的發(fā)生存在著一定的關(guān)系[6-8]。本研究發(fā)現(xiàn)，上述危險(xiǎn)因素中涉及的高BMI、高血壓、糖尿病、脂代謝紊亂和心房顫動(dòng)病史與腦出血之間的密切關(guān)系。不達(dá)標(biāo)的血壓、血糖水平對腦出血的發(fā)生影響更大。

高血壓是目前公認(rèn)的與腦出血關(guān)系最為密切的一項(xiàng)危險(xiǎn)因素。我國高血壓發(fā)病率高，但控制率僅為15%左右[3]。許多研究提示高血壓會(huì)導(dǎo)致腦出血事件的發(fā)生和復(fù)發(fā)，國際部分大型研究已經(jīng)充分證實(shí)了高血壓對腦出血發(fā)生及不良預(yù)后的影響[9-12]。Craig S.Anderson 等[13]研究證實(shí)早期強(qiáng)化降壓可以改善腦出血患者的功能預(yù)后，且不增加出血及死亡率。因此，當(dāng)前的美國心臟學(xué)會(huì)/美國卒中學(xué)會(huì)指南也推薦了在急性期腦出血患者當(dāng)中，收縮壓降至140 mm Hg以下是安全的且可以有效地改善功能預(yù)后[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，對于新發(fā)腦出血患者而言，高收縮壓和高舒張壓，都是新發(fā)腦出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

血糖異常升高會(huì)影響細(xì)胞內(nèi)皮功能，導(dǎo)致小血管發(fā)生病變，在顱內(nèi)則可能會(huì)出現(xiàn)不同程度的微出血病灶或微小動(dòng)脈瘤形成，繼而發(fā)生腦出血[15-16]。且研究提示，血糖的異常升高也是腦出血事件發(fā)生及不良預(yù)后的一項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4，17-18]。本研究同樣發(fā)現(xiàn)了血糖水平的升高對新發(fā)腦出血事件的預(yù)測價(jià)值，提示人群應(yīng)該盡量控制血糖于正常水平，以減少卒中事件的發(fā)生。

不同血脂水平與腦出血事件的相關(guān)性一直是近年來研究的熱點(diǎn)，至今尚無定論。一些研究提示過低的血脂水平，如過低的LDL-C、TC或TG可能會(huì)發(fā)生協(xié)同作用，引起炎癥反應(yīng)的激活，在紅細(xì)胞膜上發(fā)生反應(yīng)，導(dǎo)致紅細(xì)胞壞死、顱內(nèi)動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞破裂，繼而引起腦出血事件的發(fā)生[19-22]。另外一些研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物的使用可能會(huì)改善腦出血患者的預(yù)后[23-24]。本研究中，對于新發(fā)腦出血患者而言，無論何種血脂指標(biāo)升高，均不能預(yù)測腦出血事件的發(fā)生。因此，究竟不同血脂指標(biāo)控制在什么范圍內(nèi)可以最大限度地降低腦出血仍是目前需要繼續(xù)研究的內(nèi)容。

表2 腦出血事件相關(guān)危險(xiǎn)因素分析

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)hs-CRP的異常升高是腦出血事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但校正相關(guān)危險(xiǎn)因素后該統(tǒng)計(jì)學(xué)差異消失。在既往的報(bào)道中，曾有研究提示CRP等炎癥因子在腦出血后可能會(huì)在體內(nèi)異常大量釋放，且其水平可能與腦出血等事件的預(yù)后相關(guān)[25]。筆者團(tuán)隊(duì)在既往研究中曾計(jì)算hs-CRP與卒中事件的關(guān)系，并未發(fā)現(xiàn)其與新發(fā)腦出血事件之間的相關(guān)性[26]。經(jīng)過了近10年的隨訪，本次研究發(fā)現(xiàn)hs-CRP對新發(fā)腦出血具有預(yù)測價(jià)值，考慮一些炎性反應(yīng)可能確實(shí)對腦血管會(huì)產(chǎn)生一定的影響，在未來的研究中，需要更多大型長期的隊(duì)列研究對這一發(fā)現(xiàn)給予證實(shí)。

本研究尚存在一定的局限性。第一，本研究的對象主要來自開灤集團(tuán)，這可能與中國其他地區(qū)甚至全球其他國家存在明顯的地理和經(jīng)濟(jì)文化上的區(qū)別，特別是作為一個(gè)工業(yè)城市，更大比例的受檢者為體力勞動(dòng)者，因而本研究的結(jié)論尚不能直接外推到其他人群。第二，本研究不能完全排除人群納入時(shí)的選擇偏倚，因?yàn)橄鄬】档娜擞锌赡軙?huì)拒絕參加體檢，在未來的研究中，會(huì)力爭納入更多不同地區(qū)人種人群進(jìn)行進(jìn)一步分析總結(jié)。第三，由于本研究為一大型人群的觀察性研究，因此對于人群中新發(fā)腦出血患者未能更進(jìn)一步收集其出血相關(guān)的數(shù)據(jù)，如具體出血部位、出血體積、并發(fā)癥、預(yù)后等情況，且人群并沒有能夠進(jìn)一步完善頭顱CTA、MRI等輔助檢查進(jìn)一步明確患者出血原因及顱內(nèi)病變情況等，這使數(shù)據(jù)的二次分析受到了一定影響。

綜上所述，在中國北方人群中，高齡、男性、低學(xué)歷、高BMI者腦出血發(fā)病率明顯升高，要嚴(yán)格控制卒中相關(guān)危險(xiǎn)因素，過高的血壓、血糖水平都會(huì)增加腦出血事件的發(fā)病率。在日常生活中，關(guān)注自身健康水平，積極預(yù)防、治療高血壓、糖尿病等可控危險(xiǎn)因素顯得尤為重要。

【點(diǎn)睛】本研究發(fā)現(xiàn)高血壓、高血糖及其他相關(guān)指標(biāo)與新發(fā)腦出血事件的相關(guān)性，為腦出血的一級預(yù)防提供了一定的指導(dǎo)價(jià)值。