鄭國將，毛相濡，丁剛玉，王星，徐建華，靳令經(jīng)，聶志余

急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）治療的關(guān)鍵在于早期血管再通，靜脈溶栓治療是當(dāng)前AIS早期血管再通采用最多的治療方式，然而存在出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險，一旦發(fā)生溶栓后出血轉(zhuǎn)化可能導(dǎo)致患者病情加重甚至危及生命。為了能在溶栓前快速預(yù)測出血轉(zhuǎn)化，減少不良事件發(fā)生，近年來各國研究者先后開發(fā)了多種預(yù)測評分模型，其中Alberta卒中項目早期CT評分（Alberta stroke program early CT score，ASPECTS）/后循環(huán)ASPECTS評分（posterior circulation ASPECTS，pc-ASPECTS）、DRAGON（dense artery，mRS，age，glucose，onset to treatment time and NIHSS）及SEDAN（sugar，early infarct signs，dense artery，age and NIHSS）是目前臨床上較常用的幾個預(yù)測模型[1-4]。目前國外已有多個研究證實了上述評分的有效性，但在我國相關(guān)研究，尤其是這3個預(yù)測模型之間的預(yù)測效果比較研究較少，且由于人種不同，上述評分在亞洲人群的有效性也有待進一步驗證。本研究旨在通過受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線下面積，探討ASPECTS、DRAGON和SEDAN評分對我國AIS患者靜脈溶栓治療后出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測價值。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象 回顧性連續(xù)收集2012年12月1日-2017年12月1日在同濟大學(xué)附屬同濟醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科急診收入的接受靜脈溶栓治療的AIS患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：①臨床第一診斷為AIS患者；②符合靜脈溶栓治療適應(yīng)證（即年齡＞18歲，發(fā)病時間距溶栓時間＜4.5 h，神經(jīng)功能缺損癥狀與體征持續(xù)時間＞1 h）且接受靜脈溶栓治療的患者[5]；③后續(xù)頭顱CT/MRI證實有與本次癥狀相符的梗死病灶的患者；④有完整的溶栓相關(guān)資料和預(yù)后隨訪資料的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①急性缺血性卒中橋接治療的患者；②顱內(nèi)靜脈竇血栓患者；③TIA患者；④瘤卒中患者；⑤缺血性卒中后外傷性腦出血患者。

1.2 方法

1.2.1 數(shù)據(jù)收集 收集相關(guān)基線資料包括：性別、年齡、高血壓病、糖尿病、心房顫動、腫瘤病史、發(fā)病時間、治療開始時間、入院前mRS評分、入院時NIHSS評分、入院時血糖、入院時急診頭顱CT/MRI等影像學(xué)資料等。所有數(shù)據(jù)均來源于同濟大學(xué)附屬同濟醫(yī)院溶栓卒中數(shù)據(jù)庫及患者住院病歷檔案。參與病例收集和錄入的人員均經(jīng)過培訓(xùn)。

1.2.2 量表 對所有患者根據(jù)發(fā)病4.5 h內(nèi)急診CT結(jié)果，采用ASPECTS/pc-ASPECTS、DRAGON和SEDAN評分進行評估（DRAGON、SEDAN詳見表1）。ASPECTS評分取頭顱CT兩個層面，選取10個不同腦組織分區(qū)，每個區(qū)域各1分，組織分區(qū)包括：①核團層面：分為尾狀核、豆?fàn)詈恕?nèi)囊、島葉、前部皮質(zhì)、島葉側(cè)面（顳葉前部）、后部皮質(zhì)；②核團以上層面（放射冠）：前部皮質(zhì)、側(cè)部皮質(zhì)、后部皮質(zhì)。而pc-ASPECTS評分對雙側(cè)小腦半球、雙側(cè)丘腦、雙側(cè)枕葉各賦予1分；腦橋、中腦各賦予2分。

1.3 結(jié)局事件與隨訪 觀察AIS患者溶栓后住院期間出血轉(zhuǎn)化的情況，將住院7 d內(nèi)復(fù)查頭顱CT/MRI T2*上顯示明確腦出血灶定義為出血轉(zhuǎn)化；上述影像學(xué)結(jié)果由影像科醫(yī)師和神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師共同確定。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。偏態(tài)分布的連續(xù)變量以M（Q1～Q3）表示；對分類資料描述指標(biāo)用頻數(shù)、構(gòu)成比（%）表示。根據(jù)基線數(shù)據(jù)計算患者的ASPECTS（含pc-ASPECTS）、DRAGON、SEDAN評分，通過觀察患者溶栓治療后住院期間出血轉(zhuǎn)化情況，繪制ROC曲線，ROC曲線下面積采用C值表示，通過C值評估各模型對出血轉(zhuǎn)化患者的辨識能力，C值越接近1，模型的辨識力越高，C值＜0.7提示模型的辨識力較差；應(yīng)用Hosmer-Lemeshow（H-L）擬合優(yōu)度[χ2（P）]檢驗評價各模型與實際結(jié)果的擬合度，P＞0.05提示該模型與實際結(jié)果擬合度良好；分別以3種評分作為自變量，靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化為因變量，進行單變量Logistic回歸分析，探討各評分與靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的關(guān)系，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 SEDAN和DRAGON評分

2 結(jié)果

2.1 基線資料 共納入患者199例，其中男性130例（65.3%），女性69例（34.7%），年齡64（58～70）歲；梗死部位：前循環(huán)梗死163例（81.9%），后循環(huán)梗死36例（18.1%）；高血壓病患者131例（65.8%），糖尿病47例（23.6%），心房顫動44例（22.1%）；輕型卒中（NIHSS評分≤8分）108例（54.3%），非輕型卒中（NIHSS評分＞8分）91例（45.7%）；CT早期出現(xiàn)梗死征象113例（56.8%）；CT早期血管高信號17例（8.5%）；卒中發(fā)病前mRS評分情況：0分164例（82.4%），1分27例（13.6%），2分8例（4%）；梗死體積為5（1～40）mL；血糖6.94（6.03～9.83）mmol/L；基線NIHSS評分為8（4～14）分；發(fā)病至開始溶栓治療的中位時間為170（130～210）min。ASPECTS、DRAGON、SEDAN評分的中位值分別為：9（7～10）分、4（2～5）分、2（1～3）分。最終納入199例觀察患者中有22例（11.1%）出現(xiàn)出血轉(zhuǎn)化。

2.2 評分模型的辨識能力和預(yù)測準(zhǔn)確度

2.2.1 評分模型對靜脈溶栓治療后出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測效果 ASPECTS、DRAGON和SEDAN評分對靜脈溶栓治療后出血轉(zhuǎn)化預(yù)測效果的ROC曲線分析見圖1、表2，C值（95%CI）分別為0.889（0.838～0.940）、0.810（0.735～0.885）和0.793（0.719～0.866），P值均＜0.05，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。ASPECTS、DRAGON和SEDAN評分的C值均＞0.7，提示上述3個評分對預(yù)測靜脈溶栓治療后出血轉(zhuǎn)化的效果較好。

Logistic回歸分析顯示：3種評分模型OR（95%CI）值分別為0.588（0.485～0.711）、1.839（1.395～2.242）、2.229（1.525～3.257），P值均＜0.05，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

圖1 3種評分對AIS靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化總體預(yù)測ROC曲線

表2 3種評分對AIS患者靜脈溶栓后住院期間出血轉(zhuǎn)化預(yù)測效果的總體分析

3種評分模型的H-L擬合優(yōu)度檢驗，χ2分別為8.253、2.685、7.511，P值均＞0.05。

2.2.2 評分模型對不同梗死部位患者靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測效果 對前循環(huán)梗死患者住院期間出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測效果分析見圖2、表3。ROC曲線分析：ASPECTS、DRAGON和SEDAN評分的C值（95%CI）分別為0.889（0.835～0.944）、0.823（0.752～0.895）和0.788（0.709～0.867），P值均＜0.05，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，ASPECTS、DRAGON和SEDAN評分的C值均＞0.7。

Logistic回歸分析顯示：3種評分模型OR（95%CI）值分別為0.567（0.458～0.703）、1.951（1.435～2.652）、2.198（1.485～3.253），P值均＜0.05，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 種評分模型的H-L 擬合優(yōu)度檢驗，ASPECTS評分P值＜0.05，提示該評分預(yù)測效果與實際結(jié)果擬合度稍差，其余P值＞0.05。

對后循環(huán)AIS患者靜脈溶栓后住院期間出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測效果分析見表3，ROC曲線分析、Logistic回歸分析P值均＞0.05，差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2.3 評分模型對不同性別AIS患者靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測效果 對男性AIS患者靜脈溶栓后住院期間出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測效果分析見圖3、表4。ROC曲線分析：ASPECTS、DRAGON和SEDAN評分的C值（95%CI）分別為0.893（0.830～0.956）、0.788（0.682～0.895）和0.818（0.721～0.915），P值均＜0.05，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，ASPECTS、DRAGON、SEDAN評分的C值均＞0.7。

Logistic回歸分析顯示：3種評分模型OR（95%CI）值分別為0.595（0.464～0.762）、1.969（1.268～3.056）、2.675（1.538～4.652），P值均＜0.05，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 種評分模型的H-L 擬合優(yōu)度檢驗，ASPECTS評分P值＜0.05，其余P值＞0.05。

圖2 3種評分對前循環(huán)AIS靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化預(yù)測的ROC曲線

圖3 3種評分對男性AIS靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化預(yù)測ROC曲線

圖4 3種評分對女性AIS靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化預(yù)測ROC曲線

表3 3種評分對不同部位AIS靜脈溶栓后住院期間出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測效果檢驗

表4 3種評分對不同性別AIS靜脈溶栓后住院期間出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測效果檢驗

對女性AIS患者靜脈溶栓后住院期間出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測效果分析見圖4、表4，ROC曲線分析：ASPECTS、DRAGON和SEDAN評分的C值（95%CI）分別為0.882（0.797～0.968）、0.808（0.707～0.916）和0.720（0.595～0.846），P值均＜0.05，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，ASPECTS、DRAGON和SEDAN評分的C值均＞0.7。

Logistic回歸分析顯示：3種評分模型OR（95%CI）值分別為0.573（0.418～0.786）、1.833（1.592～3.864）、1.787（1.472～3.047），P值均＜0.05，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

3種評分模型的H-L擬合優(yōu)度檢驗，χ2值分別為4.284、6.548、和7.669，P值均＞0.05。

3 討論

近年來，隨著人們對卒中認(rèn)識的提升，接受早期靜脈溶栓治療的患者比例也逐年增加，但積極的早期血管再通會相應(yīng)增加腦梗死后出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險。本研究所納入的ASPECTS、DRAGON和SEDAN評分是目前較為常見、應(yīng)用較多的可用于評估AIS早期靜脈溶栓治療后出血轉(zhuǎn)化的評分預(yù)測模型，國內(nèi)外都有相關(guān)的驗證分析，但國內(nèi)在這方面相關(guān)研究較少，尤其是評分之間的比較研究較少。本研究對這3個評分進行比較分析，并在接受早期靜脈溶栓治療的不同亞組AIS患者（總體數(shù)據(jù)、性別、梗死部位）進行比較分析。本研究結(jié)果表明ASPECTS評分對預(yù)測我國AIS早期靜脈溶栓治療后急性期內(nèi)出血轉(zhuǎn)化的準(zhǔn)確性較其他評分更優(yōu)，進一步的亞組分析發(fā)現(xiàn)ASPECTS、DRAGON和SEDAN評分在不同亞組分型中各有自己的特點。

ASPECTS評分于2000年提出，是一種運用CT檢查結(jié)果作為唯一評分依據(jù)的評分模型，具有簡單、可靠、系統(tǒng)化的特點[1]。后期研究發(fā)現(xiàn)ASPECTS評分能對發(fā)病6 h內(nèi)的AIS患者預(yù)后進行準(zhǔn)確的預(yù)測，且多個研究發(fā)現(xiàn)ASPECTS評分與rt-PA靜脈溶栓后的出血轉(zhuǎn)化呈負(fù)相關(guān)[6-9]。后來有學(xué)者提出針對后循環(huán)的pc-ASPECTS評分，該評分可以準(zhǔn)確地預(yù)測后循環(huán)AIS患者的預(yù)后[2]。上述兩種評分在國內(nèi)外已受廣泛認(rèn)可，但尚未見pc-ASPECTS（下文統(tǒng)稱ASPECTS）評分對后循環(huán)梗死早期血管再通治療后出血轉(zhuǎn)化預(yù)測效能的報道[10-11]。本研究對ASPECTS評分在不同組別中進行驗證，檢驗ASPECTS評分在不同亞組間出血轉(zhuǎn)化預(yù)測效果差異，結(jié)果表明該評分對后循環(huán)AIS患者出血轉(zhuǎn)化預(yù)測效果檢驗不具有統(tǒng)計學(xué)意義，提示該評分對后循環(huán)AIS患者靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化不具有預(yù)測能力。但在其余各分組驗證結(jié)果中，ASPECTS評分C值均＞0.7，在驗證ASPECTS評分對不同性別患者出血轉(zhuǎn)化效果中，男、女性別間雖存在差異，但差異較小，與國內(nèi)外相關(guān)研究結(jié)果相符，但與實際結(jié)果的擬合度稍差，可能原因如下：①樣本量較少，可能結(jié)果存在偏倚；②本研究NIHSS評分低值病例數(shù)較高，得分呈偏態(tài)分布，可能影響最終結(jié)果的擬合度；③該評分依靠早期CT顯影進行人工評分，可能評分結(jié)果存在偏差。雖相關(guān)性較低、擬合度較差，ROC曲線分析示該評分仍有很高的準(zhǔn)確性，排除上述因素影響，筆者認(rèn)為ASPECTS評分對前循環(huán)AIS患者靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化具有較好的預(yù)測效果，但仍需擴大樣本量進一步驗證該評分模型特征。Logistic回歸分析顯示該評分為溶栓后出血轉(zhuǎn)化的獨立保護因素。

DRAGON評分納入入院NIHSS評分、年齡、基線血糖、CT早期梗死征象、發(fā)病至開始治療時間和發(fā)病前mRS評分多個變量，模型設(shè)計之初意在預(yù)測rt-PA靜脈溶栓治療的前循環(huán)梗死患者的不良預(yù)后風(fēng)險，國內(nèi)外已多次驗證該評分對預(yù)測近期、遠(yuǎn)期預(yù)后效果可靠性較高[3，12-14]。同時也有少數(shù)研究認(rèn)為該評分亦可用于AIS患者靜脈溶栓后的出血轉(zhuǎn)化預(yù)測[15-18]。本研究在我國人群對DRAGON評分預(yù)測腦梗死靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化效果進行了驗證，并對該評分在不同亞組的預(yù)測效果進行了進一步分析。該評分分析結(jié)果與ASPECTS評分相似，DRAGON評分對前循環(huán)AIS靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化具有較高的預(yù)測價值（C值為0.823），對不同性別AIS患者溶栓后出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測效果接近，C值分別為0.788和0.808，在上述各組應(yīng)用H-L擬合優(yōu)度檢驗結(jié)果均提示該評分與靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化具有較高的相關(guān)性。Logistic回歸分析顯示，該評分為溶栓后出血轉(zhuǎn)化的獨立危險因素。

SEDAN評分于2012年由Daniel Strbian等[4]在ECASSⅡ研究基礎(chǔ)上根據(jù)赫爾辛基大學(xué)中心醫(yī)院974例靜脈溶栓患者數(shù)據(jù)進行Logistic回歸分析研發(fā)而來，研發(fā)之初主要用于評估rt-PA靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險。該評分涉及變量較少（入院時血糖、CT早期梗死征象、年齡、NIHSS評分），使用方便。值得注意的是，該評分是目前少數(shù)已被證實可用于預(yù)測后循環(huán)出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險的評分之一。該評分發(fā)布后，人們對其做了多次外部驗證，均提示該評分對出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測效果良好[16-17]。本研究對該模型進行更細(xì)致的驗證分析，SEDAN評分對前循環(huán)AIS靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測效果良好，在后循環(huán)的預(yù)測中無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與后循環(huán)AIS患者病例數(shù)較少有關(guān)；同時，在不同性別中檢驗該模型的預(yù)測效果，男性組C值（0.818）高于女性組C值（0.747），考慮可能與納入研究的樣本量較少有關(guān)，未來可進一步增加樣本量進行更加細(xì)化的驗證分析。Logistic回歸分析顯示該評分為溶栓后出血轉(zhuǎn)化的獨立危險因素。

目前，國外已有少量DRAGON、SEDAN評分對AIS靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測效果比較報道[15，18]。本研究按不同梗死部位、性別對3個評分的預(yù)測效果進行比較分析，結(jié)果顯示ASPECTS、DRAGON和SEDAN評分對前循環(huán)、不同性別間靜脈溶栓治療后出血轉(zhuǎn)化均有良好的預(yù)測價值，且ASPECTS評分C值均高于其他2種評分，提示該評分預(yù)測靜脈溶栓治療后出血轉(zhuǎn)化要優(yōu)于其他2種評分。3種評分對前循環(huán)AIS靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測效果依次為ASPECTS＞DRAGON＞SEDAN，該結(jié)果與目前國外報道結(jié)果相似[15，18]。

本研究尚存在一些不足：①本研究樣本量較小，進一步擴大樣本量，將提高研究結(jié)果的準(zhǔn)確性；②本研究所收集病例均來自同一家醫(yī)院，患者來源較單一，由此可能造成結(jié)果偏倚；③隨訪時間較短，如延長隨訪時間，可進一步探究上述評分模型對遠(yuǎn)期預(yù)后的預(yù)測價值。

總之，本研究表明ASPECTS、DRAGON和SEDAN評分能有效地預(yù)測AIS患者靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化，且ASPECTS評分預(yù)測價值高于DRAGON和SEDAN評分。

【點睛】本研究再次證實了ASPECTS、DRAGON和SEDAN評分能有效預(yù)測急性缺血性卒中患者靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化，其中ASPECTS評分預(yù)測價值高于其他兩種評分。