章 瑜 孫 嵐 陳 怡 俞 康 王 軍 厲嘉琪

侵襲性真菌感染(invasive fungal infections ，IFIs)在血液病患者中有較高的發(fā)生率和病死率。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，血液病患者中，IFI 主要發(fā)生于急性髓系白血病，發(fā)生率約為34.6%～48.4%[1,2]。侵襲性曲霉菌病(invasive aspergillosis ，IA)和侵襲性念珠菌病(invasive candidiasis ，IC)在IFI中的發(fā)生率分別為42.0%和39.8%[3]。

目前國內(nèi)外指南均推薦針對高危的血液病患者進(jìn)行IFI的預(yù)防治療。筆者醫(yī)院常用的唑類抗真菌藥物為氟康唑，伊曲康唑和伏立康唑。本研究旨在探討高危的血液病患者使用伏立康唑片，伊曲康唑口服液和氟康唑膠囊預(yù)防侵襲性真菌疾病(invasive fungal diseases，IFDs)的臨床療效和安全性評估。

對象與方法

1.一般資料:回顧性分析2010年5月～2016年2月在筆者醫(yī)院住院的具有高危IFI感染因素的患者，按隨機(jī)、對照原則分組并接受口服伏立康唑，伊曲康唑和氟康唑預(yù)防治療，共380例。臨床特點(diǎn)及疾病分布詳見表1。所有急性白血病、骨髓增生異常綜合征或再生障礙性貧血通過骨髓穿刺涂片或活檢病理學(xué)檢查和流式免疫表型分析等確診?；羝娼鹆馨土龌蚍腔羝娼鹆馨土鐾ㄟ^淋巴結(jié)或骨髓活檢，免疫組化或流式免疫表型分析確診。中性粒細(xì)胞缺乏癥定義為中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)<0.5×109/L。確診、擬診、疑診IFI的標(biāo)準(zhǔn)參照歐洲癌癥研究和治療侵襲性真菌感染合作組織和國家過敏及傳染病研究小組指南[4]。

2.入選標(biāo)準(zhǔn)：接受造血干細(xì)胞移植患者；急性白血病進(jìn)行高強(qiáng)度的緩解或搶救誘導(dǎo)化療患者；預(yù)期為>7天的中性粒細(xì)胞減少的患者，或在抗胸腺細(xì)胞球蛋白治療期間[5～7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：入組前已確診、擬診、疑診為IFIs的患者，或有明顯的腎臟或肝功能障礙的患者。資料收集征得每位患者知情同意。

3.方法及觀察指標(biāo)：所有患者均按照指南分別進(jìn)行真菌預(yù)防治療。使用的抗真菌藥物劑量如下:①氟康唑膠囊，200mg/d(德國輝瑞制藥廠，批準(zhǔn)文號H20091120，規(guī)格0.2g);②伊曲康唑溶液，400mg/d(比利時(shí)楊森制藥公司，批準(zhǔn)文號H20130425，規(guī)格150ml：1500mg);③伏立康唑片，200～400mg/d(德國輝瑞制藥廠，批準(zhǔn)文號H20150052，規(guī)格0.2g)。主要終點(diǎn)(治療成功)定義為未發(fā)生確診/擬診/疑診的真菌感染，直到預(yù)防性治療結(jié)束7天之后，且沒有出現(xiàn)無法忍受的不良事件。次要終點(diǎn)(治療失敗)是確診、擬診、疑診的IFIs的發(fā)生，以及在評估結(jié)束時(shí)可能與藥物有關(guān)的不良事件的發(fā)生。安全評估包括不良事件報(bào)告、臨床實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果和生命體征。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料描述用頻數(shù)(n)和構(gòu)成比(%)，計(jì)量資料描述用中位數(shù)(M)和四分位數(shù)間距(IQR)表示。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用秩和檢驗(yàn)。χ2檢驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)量為χ2值，秩和檢驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)量為W值。用Kaplan-Meier方法分析兩組數(shù)據(jù)的累積感染率,以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.基本情況：本研究一共入組380例血液病患者，患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床特點(diǎn)詳見表1。

2.各組間預(yù)防療效的比較：①伏立康唑組比非伏立康唑組具有更低的感染率，分別是7.0%和15.4%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.038，表2);②Kaplan-Meier分析示伏立康唑組的IFI的累積發(fā)生率較低(P=0.045,圖1)。在伏立康唑組8例診斷為IFI,其中1例確診,1例擬診,6例疑診。伊曲康唑組中結(jié)果類似，1例確診,3例擬診,9例疑診。而氟康唑感染發(fā)生率較高，其中6例確診,2例擬診,22例疑診。

表1 患者臨床特征比較[n(%),M(IQR)]

AML.急性髓系白血病; MDS.骨髓增生異常綜合征; ALL.急性淋巴細(xì)胞白血病; HL.霍奇金淋巴瘤; NHL.非霍奇金淋巴瘤; MM.多發(fā)性骨髓瘤; HSCT.造血干細(xì)胞移植

圖1 兩組侵襲性真菌感染累積感染率

3.各組間不良事件的比較：研究期間，死亡病例3例。伏立康唑組1例，與巨細(xì)胞病毒肺炎有關(guān)。伊曲康唑組2例，1例與念珠菌敗血癥有關(guān)，另1例死亡可能與疑似真菌感染有關(guān)。氟康唑組無死亡病例?？偛涣挤磻?yīng)率比較，伏立康唑組與非伏立康唑組發(fā)生率分別為13.2%和23.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.034)。各組間粒缺伴發(fā)熱發(fā)生率，藥物治療不能耐受發(fā)生率，及肝功能損害，胃腸道反應(yīng)等發(fā)生率均類似，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。

4.突破感染后的治療:本回顧研究中共發(fā)生突破感染14例，其中確診8例，擬診6例。真菌病原學(xué)明確病例共10例，其中3例為血培養(yǎng)標(biāo)本，6例為纖維支氣管鏡獲取的灌洗液或肺組織標(biāo)本，1例為痰標(biāo)本。突破感染IFIs的治療包括脂質(zhì)體兩性霉素B 針(n=2)，兩性霉素B 針(n=1)，伏立康唑針(n=7)，

表2 比較各組藥物的療效結(jié)果[n(%)]

表3 比較各組藥物安全性[n(%)]

卡泊芬凈針聯(lián)合伏立康唑針(n=1)，脂質(zhì)體兩性霉素B聯(lián)合伏立康唑針(n=2)。治療后轉(zhuǎn)歸，3例自動(dòng)出院不能評估，1例死亡，10例存活。

討 論

近年來，侵襲性真菌感染病原譜發(fā)生了變化。白色念珠菌感染比例逐年下降，而非白色念珠菌和曲霉菌感染逐年升高。且多個(gè)研究表明肺部真菌感染以曲霉菌感染最多見(37.9%～57.0%)[8,9]。由于血液科疾病患者的特殊性，決定其為IFI發(fā)生的高危人群，更是IA發(fā)生的高危人群。

本研究中侵襲性真菌總感染率(包括確診和擬診)為3.68%，低于Cornely等[10]所報(bào)道的7.8%，可能與以下方面有關(guān)：①本研究中包括移植及非移植患者；②部分高危患者有提前干預(yù)，如入住潔凈病房、加強(qiáng)護(hù)理宣傳教育預(yù)防感染等；③樣本量不足；④本研究中入組患者年限跨度較大，早期患者GM試驗(yàn)資料不完善，可能導(dǎo)致結(jié)果中感染率降低。而GM試驗(yàn)對于IFI的診斷具有重要作用[11]。且對于血液病患者，粒缺期多伴血小板極低，不能耐受支氣管鏡檢查等侵入性操作而獲取病原學(xué)標(biāo)本，1,3-β-D葡聚糖檢測試驗(yàn)和半乳糖甘露醇聚糖抗原檢測試驗(yàn)對于IFI的診斷有重要作用。此外，在亞組中分析IFI感染率，伏立康唑組IFI的發(fā)生率較非伏立康唑組低，有顯著的優(yōu)勢，這一結(jié)果優(yōu)于Barreto等[12]最近報(bào)道。與本研究中伏立康唑組與非伏立康唑組患者接受治療方式有所不同及粒缺持續(xù)時(shí)間不同有關(guān)。

對真菌預(yù)防治療后發(fā)生的突破性真菌感染總結(jié)與以下因素有關(guān)[13]：①病原菌對真菌藥物的耐藥；②真菌耐藥性的產(chǎn)生；③真菌藥物濃度組織學(xué)分布不均；④口服抗真菌藥物依從性差；⑤藥物間相互作用導(dǎo)致治療失敗。發(fā)生突破感染后可根據(jù)感染的病原菌屬、體外藥敏試驗(yàn)、真菌預(yù)防用藥史、感染部位等因素，對抗真菌藥物進(jìn)行更改或進(jìn)行聯(lián)合抗真菌治療[11,13]。對于有靜脈導(dǎo)管病例，需拔出導(dǎo)管，減少真菌“庇護(hù)所”。文獻(xiàn)[14]推薦對于氟康唑預(yù)防治療后的突破感染，可使用棘白霉素類或兩性霉素B進(jìn)行治療，若病原學(xué)為藥物敏感時(shí)，需積極監(jiān)測藥物濃度，達(dá)到治療水平。對于伏立康唑預(yù)防治療后的突破感染，文獻(xiàn)也有推薦可選擇棘白霉素類或脂質(zhì)體兩性霉素B進(jìn)行治療。但對于有新發(fā)肺部浸潤的病例需警惕毛霉菌的感染，可棘白霉素類聯(lián)合兩性霉素B進(jìn)行治療[15]。若為侵襲性曲霉菌感染，往往為伏立康唑藥物濃度不足有關(guān)[16,17]。本研究中共發(fā)生突破感染(確診及擬診)14例，感染部位多為肺部感染，予調(diào)整抗真菌藥物治療，10例存活。

同時(shí)本研究進(jìn)一步分析了藥物安全性。結(jié)果顯示，總不良反應(yīng)發(fā)生率，伏立康唑組較非伏立康唑組明顯減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而各組患者中的不良事件，如不能耐受而停藥、肝功能損害、惡心、嘔吐和腹瀉等，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對于較嚴(yán)重的藥物相關(guān)周圍神經(jīng)病變國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道不一[18～20]。本研究中未觀察到此不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，本研究對高危IFI的血液病患者使用伏立康唑初級真菌預(yù)防，能明顯降低IFDs的發(fā)生率且有較好的安全性。