郭建軍， 吳小燕， 龐漢萱， 史麗， 劉就娣， 倪曉俊， 雷炳喜

1廣州市增城區(qū)人民醫(yī)院(中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院增城院區(qū))神經(jīng)內(nèi)科(廣東廣州 511300)； 2中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院神經(jīng)外科(廣東廣州 510120)

符合條件的缺血性腦卒中患者使用重組組織型纖溶酶原激活物(rtPA)靜脈溶栓治療的觀點已得到普遍共認(rèn)[1-2]，但臨床上實際進(jìn)行溶栓患者的比例仍不到5%[3]，輕型缺血性卒中(minor ischemic stroke，MIS)是最常見不溶栓的原因，這類患者近1/3預(yù)后不佳[4]。出于對不良預(yù)后的擔(dān)憂，近十年MIS患者的溶栓治療有所增加，但是溶栓的有效性及安全性尚有矛盾[4-5]，并且研究數(shù)據(jù)不多。本研究擬通過分析我院近幾年MIS患者不同時間窗溶栓患者的短期預(yù)后和并發(fā)癥差異，評估MIS患者溶栓治療的治療的安全性和療效性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究回顧性收集2012年6月1日至2018年5月31日，在我院神經(jīng)內(nèi)科住院并接受靜脈溶栓治療的發(fā)病在4.5 h內(nèi)的MIS患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)發(fā)病4.5 h內(nèi)；(2)年齡18～80歲；(3)患者或家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有顱內(nèi)出血史；(2)嚴(yán)重的肝臟或腎臟疾??；(3)血小板計數(shù)低于100×109·L-1；(4)目前使用抗凝藥物且凝血功能異常(INR>1.7，APTT> 40 s 或 PT>15 s)；(5)近3個月有卒中或嚴(yán)重的頭/脊柱手術(shù)或創(chuàng)傷史；(6)顱內(nèi)腫瘤、動靜脈畸形、動脈瘤；(7)過去14 d的嚴(yán)重創(chuàng)傷或重大手術(shù)；(8)7 d內(nèi)有不可壓迫部位的腰椎穿刺或血管內(nèi)穿刺史；(9)或合并其他出血風(fēng)險增加的疾病。MIS的定義：入院時美國國立衛(wèi)生院卒中量表(NIHSS)評分每一項均≤1分，意識項為0分、基線總評分≤5[6]。

1.2 研究方法 按照患者溶栓時間窗不同分為兩組：0～3 h組和～4.5 h組。收集兩組患者基線資料并進(jìn)行組間對比，包括：性別、年齡、既往病史、臨床特征、生化指標(biāo)和入院時的NIHSS基線評分。在rt-PA治療24 h后進(jìn)行頭顱CT或MR檢查，以確定病因分型及出血轉(zhuǎn)化；分別在溶栓前、溶栓后24 h和14 d評估NIHSS評分，在溶栓后90 d評估改良的Rankin量表(mRS)評分。臨床結(jié)局及影像學(xué)評估分別由兩位經(jīng)驗豐富的神經(jīng)內(nèi)科或影像科主治以上醫(yī)師完成并進(jìn)行一致性對照，如不一致則指定上級醫(yī)師重新評定。

1.3 安全性及療效指標(biāo) 安全性指標(biāo)主要評估溶栓后24～36 h顱內(nèi)出血(ICH)和癥狀性顱內(nèi)出血(sICH)及90 d內(nèi)的死亡。sICH按照歐洲協(xié)作急性卒中研究Ⅱ(ECASSA-2)[7]的定義規(guī)定為：在溶栓實施后24～36 h內(nèi)頭顱影像學(xué)檢查(CT或MRI)提示顱內(nèi)出血，并且NIHSS評分與溶栓后24 h內(nèi)的最低時或基線NIHSS評分相比增加≥4分。療效指標(biāo)：組溶栓后24 h癥狀減輕(NIHSS減少≥1分或者恢復(fù)至0分)或加重(NIHSS增加≥1分)及90 d功能恢復(fù)(mRS評分)。90 d的mRS評分0～1分定義為預(yù)后良好，2～6分為預(yù)后不良[8]。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 166例患者中男120例，女46例，年齡(61.5±11.7)歲，隨訪90 d，預(yù)后良好142例(85.5%)，不良24例(14.5%)，死亡患者1例(0.6%)，死因為心源性猝死。不同治療時間窗患者在基本人口特征、既往用藥情況、臨床特征等方面無顯著差異。見表1。

2.2 兩組患者療效及安全性指標(biāo)比較 0～3 h組患者24 h NIHSS減分≥1分及24 h NIHSS恢復(fù)至0分的比例明顯高于～4.5 h組患者(67.1%vs49.0%，P=0.020；27.1%vs13.5%，P=0.028)。90 d良好預(yù)后(mRS評分0～1分)的比率為85.5%，癥狀性顱內(nèi)出血比率為1.2%。見表2。

2.3 影響MIS患者靜脈溶栓90 d預(yù)后的多因素分析 logistic回歸分析顯示導(dǎo)致90 d不良預(yù)后的危險因素為大血管病變和溶栓后出血轉(zhuǎn)化。見表3。

3 討論

r-tPA靜脈溶栓目前是超早期(4.5 h內(nèi))缺血性卒中最有效藥物治療。然而臨床上有31%～47%[9]的患者因為癥狀輕或者癥狀快速緩解最終選擇不溶栓，MIS患者或癥狀快速改善卒中患者大部分排除在臨床試驗以外。目前對于MIS患者靜脈r-tPA靜脈溶栓研究甚少，獲益程度尚不確定，是否溶栓可能取決于有無殘疾性神經(jīng)功能缺損[1]。我們回顧性分析了我科近年來進(jìn)行溶栓治療的MIS患者資料，結(jié)果顯示良好預(yù)后達(dá)85.5%，出血轉(zhuǎn)化率為4.22%，其中癥狀性顱內(nèi)出血1.2%，提示對于MIS患者，在發(fā)病時間窗內(nèi)(4.5 h內(nèi))到達(dá)醫(yī)院，無溶栓禁忌證者，應(yīng)進(jìn)行溶栓治療。

本研究對MIS患者按溶栓時間窗不同分為3 h內(nèi)和～4.5 h兩組，發(fā)現(xiàn)3 h內(nèi)靜脈溶栓組患者24 h時NIHSS降分≥1分及24 h NIHSS恢復(fù)至0分的比例明顯高于～4.5 h溶栓的患者。但90 d隨訪不良預(yù)后兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，這與部分研究[10]結(jié)果相似。提示對于MIS患者也應(yīng)盡早靜脈溶栓治療。例如，對于部分NIHSS評分很低的患者，比如僅出現(xiàn)孤立的失語、偏盲、單癱，也將是致殘的，特別是部分小腦和腦干癥狀在NIHSS評分中沒有分值，指南也推薦這些患者應(yīng)該進(jìn)行靜脈溶栓治療。

本研究對MIS患者進(jìn)行90 d隨訪發(fā)現(xiàn)，大血管病變和出血轉(zhuǎn)化是不良預(yù)后主要危險因素。文獻(xiàn)報道[11]9%～10%的MIS患者可能出現(xiàn)早期癥狀進(jìn)展導(dǎo)致預(yù)后不良，需排除出血轉(zhuǎn)化[12]，多與大血管閉塞和低灌注相關(guān)，本研究中22.3%患者在24 h內(nèi)出現(xiàn)癥狀加重，大部分經(jīng)過擴(kuò)容治療癥狀再次好轉(zhuǎn)，這部分患者可能存在灌注不足，臨床上應(yīng)注意識別，特別在老年人，對大血管病變患者的處理應(yīng)該更加積極。

項目0～3 h(n=70)～4.5 h(n=96)t/2值P值人口學(xué)特征 年齡61.8±12.261.3±11.50.2500.803性別(例)2.6120.106 男4674 女2422既往病史[例(%)] 高血壓56(80.0)83(86.5)1.2400.266 糖尿病6(8.6)18(18.8)3.3910.066 心房顫動4(5.7)12(12.5)1.4320.231 冠心病8(11.4)12(12.5)0.0440.834 腦梗死10(14.3)24(25.0)2.8530.091 吸煙16(22.9)28(29.2)0.8270.363平時用藥情況[例(%)] 抗血小板藥9(12.9)11(11.5)0.0750.785 降壓藥27(38.6)38(39.6)0.0170.895 降脂藥3(4.3)4(4.2)0.0010.970 降糖藥5(7.1)14(14.6)2.2110.137臨床特征 溶栓前血糖(mmol/L)7.4±2.88.0±3.3-1.682 0.105 舒張壓(mmHg)149.5±23.7154.5±24.2-1.3320.188 收縮壓(mmHg)88.3±13.889.2±14.9-0.4020.688 心率(次/min)77.6±13.580.8±12.9-1.5860.115 總膽固醇(mmol/L)4.9±1.14.9±1.30.0300.976 低密度脂蛋白膽固醇(mmol/L)3.8±0.93.3±1.1-0.5130.609 空腹血糖(mmol/L)5.5±1.66.2±1.4-1.4720.252 同型半胱氨酸(μmol/L)13.1±6.314.4±8.9-0.8990.401 尿酸(μmol/L)327.8±89.9358.4±100.9-1.9990.060 纖維蛋白原(g/L)3.4±0.93.5±1.0-0.7730.441 NIHSS3.3±1.13.2±1.20.3300.742 大血管病變[例(%)]23(32.9)36(37.5)0.3810.537

表2 兩組患者療效及安全性比較 例(%)

表3 影響MIS患者靜脈溶栓90 d預(yù)后因素logistic回歸分析

MIS患者靜脈溶栓治療的癥狀性顱內(nèi)出血并發(fā)癥很低[13]，本研究中，僅1.2%患者出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血，這與Romano等[8]的研究結(jié)論相似。Wendt等[14]的研究中發(fā)現(xiàn)出血風(fēng)險在3～4.5 h和3 h內(nèi)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示延長時間窗并未增加出血風(fēng)險。增加顱內(nèi)出血的危險因素包括：高齡、病情嚴(yán)重程度、高血糖、有心房顫動、心力衰竭、腎功能損害、抗血小板藥物史、白質(zhì)病變、影像學(xué)有低信號表現(xiàn)[15]，本研究的2例癥狀性顱內(nèi)出血均為高齡患者。

綜上所述，對于MIS患者在時間窗內(nèi)應(yīng)盡早靜脈溶栓治療，出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率低，為臨床提供了信心保障。對于大血管病變患者，不良預(yù)后比率高，應(yīng)積極處理。