丁張納 厲向 徐安聰 翁海旭 何國(guó)鑫 李綿綿

急性腦梗死發(fā)病率、致殘率及病死率均較高，且難治愈。溶栓治療是目前世界公認(rèn)的有效治療方法[1]。他汀類(lèi)藥物被廣泛用于心腦血管疾病的一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防，同時(shí)作為卒中二級(jí)預(yù)防的主要藥物被寫(xiě)入《中國(guó)缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南（2010）》[2]。他汀類(lèi)藥物具有調(diào)脂、抗炎、抗氧化、抗血小板聚集、促進(jìn)新生血管形成、減少血腦屏障損害等神經(jīng)血管保護(hù)作用，目前認(rèn)為它是一種潛在的神經(jīng)保護(hù)劑[1]。既往動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，阿托伐他汀聯(lián)合重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）治療急性腦梗死，能顯著縮小腦梗死范圍，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，增強(qiáng)溶栓藥物的療效[3]。此外，研究表明患者發(fā)病前使用他汀類(lèi)藥物對(duì)溶栓治療效果無(wú)影響，且不增加癥狀性腦出血及死亡的風(fēng)險(xiǎn)[4-5]。甚至有研究證實(shí)患者發(fā)病前使用他汀類(lèi)藥物能增強(qiáng)rt-PA的療效，并改善預(yù)后[6]。因此，筆者推測(cè)阿托伐他汀聯(lián)合rt-PA能有效增強(qiáng)溶栓效果，促進(jìn)患者恢復(fù)，減少傷殘率。本文就大劑量阿托伐他汀聯(lián)合rt-PA對(duì)急性腦梗死患者溶栓效果進(jìn)行觀察，同時(shí)對(duì)急性腦梗死溶栓預(yù)后的影響因素進(jìn)行分析，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2013年1月至2015年7月溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的130例急性腦梗死患者為研究對(duì)象，其中阿托伐他汀聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓治療40例（觀察組），僅rt-PA靜脈溶栓治療90例（對(duì)照組）。納入標(biāo)準(zhǔn)[7-8]：（1）符合急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）發(fā)病在 4.5h 內(nèi)；（3）發(fā)病 3.0～4.5h 內(nèi)進(jìn)行靜脈溶栓治療；（4）美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）≥4分；（5）經(jīng)頭顱CT檢查排除顱內(nèi)出血（包括頭顱CT檢查提示未超過(guò)大腦中動(dòng)脈支配區(qū)1/3面積的低密度改變）；（6）溶栓治療開(kāi)始時(shí)，腦功能障礙持續(xù)存在＞30min；（7）患者或家屬簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)[7-8]：（1）3個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)腦梗死或心肌梗死；（2）3個(gè)月內(nèi)有頭顱外傷史；（3）3個(gè)月內(nèi)有外科大手術(shù)史或嚴(yán)重外傷史；（4）起病前48h應(yīng)用過(guò)肝素鈉且 APTT 延長(zhǎng)；（5）PLT＜100×109/L；（6）收縮壓＞185mmHg，或舒張壓＞110mmHg；（7）隨機(jī)血糖＜2.7mmol/L或＞22.2mmol/L；（8）頭顱CT檢查正常，但癥狀提示蛛網(wǎng)膜下腔出血；（9）口服抗凝藥物治療且國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值＞1.5；（10）患有增加出血風(fēng)險(xiǎn)的其他疾病。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 收集患者臨床資料，包括患者性別、年齡、血管病變相關(guān)因素（如吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病等）、動(dòng)脈粥樣硬化、心房顫動(dòng)、腦卒中史、溶栓前NIHSS評(píng)分等。

1.2.2 治療方法 （1）對(duì)照組：按總量0.9mg/kg（最大劑量90mg）給予rt-PA（批號(hào)407168，德國(guó)勃林格殷格翰藥業(yè)公司）常規(guī)靜脈溶栓治療，其中10%在最初1min內(nèi)靜脈推注，其余持續(xù)微泵注射60min。溶栓后24h復(fù)查頭顱CT，予常規(guī)治療。（2）觀察組：靜脈溶栓方法與對(duì)照組相同，溶栓時(shí)給予阿托伐他?。⑵胀?，規(guī)格20mg，美國(guó)Pfizer Pharmaceuticals LLC公司）60mg，一次性口服。溶栓后24h復(fù)查頭顱CT，予常規(guī)治療。

1.2.3 溶栓安全性及預(yù)后評(píng)估 （1）安全性：評(píng)估兩組患者靜脈溶栓后3個(gè)月發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血（溶栓后36h內(nèi)NIHSS評(píng)分增加＞4分或溶栓后顱內(nèi)出血[9]）、病死等情況。（2）預(yù)后：對(duì)兩組患者腦卒中發(fā)病后第90天改良Rankin評(píng)分（mRS）進(jìn)行評(píng)估；mRS 0～2分為溶栓預(yù)后良好，3～6分為溶栓預(yù)后不良。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料符合正態(tài)分布的用表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的用M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。將單因素分析結(jié)果P＜0.1的變量納入二元logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料比較 兩組患者性別、年齡、吸煙、飲酒、溶栓前NIHSS評(píng)分、腦卒中史以及患有糖尿病、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、心房顫動(dòng)的比例等方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

2.2 兩組患者溶栓安全性及預(yù)后比較 觀察組溶栓后癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率、病死率分別為5.0%（2/40）、2.5%（1/40），對(duì)照組分別為 4.4%（4/90）、7.8%（7/90），兩組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。觀察組第90天溶栓預(yù)后良好率為70.0%（28/40），明顯高于對(duì)照組的 45.6%（41/90），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 影響急性腦梗死患者溶栓預(yù)后的單因素分析130例急性腦梗死患者溶栓預(yù)后良好69例，預(yù)后不良61例。經(jīng)單因素分析發(fā)現(xiàn)，不同性別、年齡、溶栓前NIHSS評(píng)分以及溶栓時(shí)是否聯(lián)合大劑量阿托伐他汀的急性腦梗死患者靜脈溶栓預(yù)后比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 影響急性腦梗死患者溶栓預(yù)后的單因素分析

2.4 影響急性腦梗死患者溶栓預(yù)后的多因素分析以第90天mRS為應(yīng)變量（＜3分=1，≥3分=0），單因素分析結(jié)果P＜0.1的因素為自變量進(jìn)行二元logistc回歸分析。結(jié)果顯示溶栓前NIHSS評(píng)分（OR=0.68，95%CI：0.581～0.796） 是急性腦梗死患者靜脈溶栓預(yù)后的危險(xiǎn)因素，溶栓時(shí)聯(lián)合使用大劑量阿托伐他?。∣R=2.848，95%CI：1.072～7.564）是急性腦梗死患者靜脈溶栓預(yù)后的保護(hù)因素，見(jiàn)表3。

表3 影響急性腦梗死患者溶栓預(yù)后的多因素分析

3 討論

急性腦梗死的本質(zhì)是血栓堵住血管，致使血流不通，造成局部腦組織缺血、壞死。因此，溶解栓子、盡快再通血管、恢復(fù)血流是治療急性腦梗死最迫切且明確的治療方法。但是溶栓治療后，恢復(fù)血流的缺血區(qū)由于再灌注引起的一系列反應(yīng)，會(huì)對(duì)腦組織產(chǎn)生二次損害，即缺血再灌注損傷?？梢?jiàn)，溶栓治療是一把雙刃劍，既能恢復(fù)血流、改善缺血，又會(huì)引起細(xì)胞凋亡。阿托伐他汀具有見(jiàn)效快、降脂作用強(qiáng)、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)等優(yōu)點(diǎn)，其主要作用包括降脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化、降血壓、拮抗炎癥反應(yīng)、抗氧化損傷作用等，被認(rèn)為是一種潛在的神經(jīng)保護(hù)劑。本研究結(jié)果顯示，急性腦梗死患者靜脈溶栓時(shí)給予60mg阿托伐他汀，其第90天溶栓預(yù)后良好率明顯高于未服藥組。進(jìn)一步作logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合大劑量阿托伐他汀是急性腦梗死患者靜脈溶栓預(yù)后的保護(hù)因素，與Ni等[10]、Flint等[11]研究結(jié)果一致；同時(shí)表明溶栓時(shí)聯(lián)合60mg阿托伐他汀治療急性腦梗死并不會(huì)增加患者癥狀性顱內(nèi)出血和病死風(fēng)險(xiǎn)，與相關(guān)研究結(jié)果也一致[4-6，12-13]。本研究結(jié)果顯示，溶栓前NIHSS評(píng)分是急性腦梗死患者靜脈溶栓預(yù)后的危險(xiǎn)因素，即早期病情嚴(yán)重程度與預(yù)后相關(guān)。然而，他汀類(lèi)藥物在急性腦梗死患者溶栓時(shí)獲益的機(jī)制與降脂作用無(wú)關(guān)，筆者推測(cè)可能通過(guò)以下機(jī)制來(lái)保護(hù)神經(jīng)，減少缺血再灌注損傷：下調(diào)組織因子、血管性血友病因子及蛋白酶激活受體，減少激發(fā)的微血栓形成、炎性反應(yīng)，引起血管擴(kuò)張并增加顱內(nèi)血流，促進(jìn)血管新生，改善側(cè)支循環(huán)，減少自由基生成，降低對(duì)神經(jīng)元的細(xì)胞毒性損害，同時(shí)增強(qiáng)rt-PA的活性，降低rt-PA抑制劑活性，抑制rt-PA引起出血的相關(guān)分子信號(hào)通路，阻止基質(zhì)金屬酶表達(dá)上調(diào)，減輕血腦屏障破壞，減少出血的發(fā)生[3，14-17]。相關(guān)研究表明，他汀類(lèi)藥物的神經(jīng)保護(hù)作用存在時(shí)間、劑量效應(yīng)關(guān)系，即治療早、劑量大，預(yù)后改善佳[18-19]。

綜上所述，大劑量阿托伐他?。?0mg）聯(lián)合rt-Pa治療急性腦梗死的療效較好，能有效改善患者預(yù)后，且不增加癥狀性顱內(nèi)出血及病死的風(fēng)險(xiǎn)，值得在臨床上推廣。但本研究存在一些局限性，如樣本量較小、溶栓時(shí)即服用60mg阿托伐他汀、未分析其對(duì)溶栓預(yù)后的影響是否存在時(shí)間與劑量關(guān)系等。