李策 楊志廣 錢本鑫 邵國光

(吉林大學第一醫(yī)院胸部腫瘤診治中心，吉林 長春 130021)

據(jù)統(tǒng)計，中國每年有75萬新發(fā)肺癌病例，其中約70%在診斷時已為晚期肺癌〔1〕。肺癌患者一旦存在遠處轉(zhuǎn)移即被劃分為晚期肺癌，肝、腎上腺、腦、骨等器官為常見的遠處轉(zhuǎn)移部位，其中腦部轉(zhuǎn)移占30%～50%，且腦轉(zhuǎn)移約有50%為單發(fā)腦轉(zhuǎn)移。未接受任何治療的非小細胞肺癌(NSCLC)合并腦轉(zhuǎn)移患者中位生存期僅為1～2個月〔2〕。傳統(tǒng)觀點認為晚期肺癌應采取姑息治療而非積極的手術治療，近年來越來越多的研究〔2～5〕證實寡轉(zhuǎn)移狀態(tài)下的NSCLC患者發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移并不一定預后不良。本文旨在對寡轉(zhuǎn)移狀態(tài)下的NSCLC合并腦轉(zhuǎn)移的治療尤其是外科治療進行總結(jié)。

1 NSCLC寡轉(zhuǎn)移的定義

第8版肺癌TNM分期標準〔6〕將M1首次分為M1a、M1b、M1c，單發(fā)遠處器官轉(zhuǎn)移的患者被劃分為M1b，多個器官遠處轉(zhuǎn)移或單個器官多發(fā)轉(zhuǎn)移的患者被劃分為M1c。Hellman等〔7〕對惡性腫瘤寡轉(zhuǎn)移狀態(tài)進行了定義，即惡性腫瘤的寡轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤從局限于原發(fā)部位到廣泛播散的一種中間狀態(tài)。雖然沒有根據(jù)轉(zhuǎn)移病灶的確切數(shù)量進行精確定義，但是大多數(shù)臨床醫(yī)生認為5個病灶可作為寡轉(zhuǎn)移的臨界值。寡轉(zhuǎn)移又分為同時性寡轉(zhuǎn)移和異時性寡轉(zhuǎn)移，且異時性寡轉(zhuǎn)移患者的生存期優(yōu)于同時性寡轉(zhuǎn)移患者。Ashworth等〔3〕對757例NSCLC患者進行系統(tǒng)性回顧分析，得出總生存期(OS)與寡轉(zhuǎn)移發(fā)生的時機有關(P<0.001)。在這些患者中，異時性寡轉(zhuǎn)移的患者五年生存率為47.8%，然而同時性寡轉(zhuǎn)移的患者五年生存率則分別為36.2%(N1)和13.8%(N2)。

2 寡轉(zhuǎn)移狀態(tài)下的NSCLC合并腦轉(zhuǎn)移的危險因素

首次被確診為NSCLC的患者10%～20%同時存在腦轉(zhuǎn)移〔8〕，顱內(nèi)轉(zhuǎn)移在60%～70%的患者中有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，部分肺癌合并腦轉(zhuǎn)移的患者以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀就診〔9〕。有研究〔10〕統(tǒng)計457 481例NSCLC患者資料，其中NSCLC發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者為47 546例，約占總?cè)藬?shù)的10.4%，男、女發(fā)病率分別為10.4%和10.3%，無明顯差別；單一變量分析NSCLC腦轉(zhuǎn)移的危險因素包括：年齡較為年輕、黑人種族、腫瘤直徑>3 cm、淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移、病理分型惡性程度高等；多變量分析得出危險因素為：年齡(OR，0.70；95%CI，0.70～0.71)；組織學類型為腺癌(OR，2.93；95%CI，2.84～3.01)；大細胞癌(OR，2.46；95%CI，2.26～2.68)；腫瘤直徑 (3～5 cmOR，1.60；95%CI，1.56～1.65；直徑>5 cmOR，1.83；95%CI，1.78～1.88)；腫瘤分期(Ⅱ期OR，2.16；95%CI，2.00～2.34；Ⅲ期OR，4.13；95%CI，3.83～4.45；Ⅳ期OR，3.97；95%CI，3.52～4.47)；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N1OR，2.00；95%CI，1.93～2.08；N2OR，2.24；95%CI，2.18～2.30；N3OR，2.10；95%CI，2.03～2.18)。因此，NSCLC患者年齡<70歲、腫瘤直徑>3 cm、病理類型為腺癌或大細胞癌、病理分期為Ⅱ期或晚于Ⅱ期、淋巴結(jié)存在轉(zhuǎn)移(N1～N3)均應視為發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的危險因素；僅有1項上述危險因素的NSCLC患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的概率為0.57%，而5項危險因素都有的患者腦轉(zhuǎn)移概率可高達22%〔10〕。因此，對于存在多項腦轉(zhuǎn)移相關危險因素的NSCLC患者無論有無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀均應重視顱內(nèi)隨訪，對于突發(fā)顱高壓等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的NSCLC患者應高度警惕是否發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。

3 寡轉(zhuǎn)移狀態(tài)下的NSCLC合并腦轉(zhuǎn)移的外科治療

NSCLC合并腦轉(zhuǎn)移按TNM分期屬于Ⅳ期肺癌，該分期的患者大多預后不良，所以對于合并腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者應積極治療還是姑息治療仍存在爭議。國外有研究顯示，接受肺部原發(fā)病灶切除及腦部轉(zhuǎn)移灶手術〔含立體定向體部放療(SBRT)〕或全腦放射治療(WBRT)的單個腦轉(zhuǎn)移病灶的NSCLC患者中位生存期為7～24個月，5年存活率為7%～24%〔4〕。 Bonnette等〔5〕對103例NSCLC合并腦轉(zhuǎn)移患者進行了一項多中心回顧性研究，這些患者均接受了肺部原發(fā)病灶切除及腦部轉(zhuǎn)移灶切除。患者術后1年生存率為56%，2年生存率為28%，5年生存率為11%。單變量分析顯示預后良好的因素為肺部腫瘤直徑小(T1 vs T3，P=0.068)，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N0 vs N1+，P=0.069)、行完整肺葉切除(P=0.057)，病理類型為腺癌(P=0.019)。因此對于某些單個腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者行單個腦轉(zhuǎn)移灶切除后再行肺部原發(fā)病灶切除似乎是合理的，且肺部原發(fā)灶直徑較小、肺部原發(fā)灶病理類型為腺癌、縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、可行完整肺葉切除的患者預后較好。美國胸科學院(ACCP)指南〔11〕認為寡轉(zhuǎn)移狀態(tài)下的NSCLC合并腦轉(zhuǎn)移的患者手術適應證應慎重，術前應行侵入或非侵入的縱隔淋巴結(jié)檢查，若患者N分期為0～1且全身無其他轉(zhuǎn)移灶、肺部原發(fā)病灶可徹底切除的患者，手術治療對生存期有一定的獲益。若患者存在N2的情況，則不建議行肺部原發(fā)病灶切除加腦部轉(zhuǎn)移灶切除治療。對于符合上述條件的患者腦轉(zhuǎn)移病灶的數(shù)量則顯得不是很重要，但個數(shù)最好應小于3個且可以被完全切除或射頻消融等方式處理。Nieder等〔12〕的回顧性分析研究也得出了類似結(jié)論：腦轉(zhuǎn)移瘤個數(shù)≤3個且經(jīng)評估預后因素有利的可以行手術切除或放射外科治療；而腦轉(zhuǎn)移灶≥4個的預后很差，不建議行積極的外科治療。國外有文獻〔13〕認為腦轉(zhuǎn)移瘤的手術應符合年齡≤65歲，KPS得分70以上，除了顱內(nèi)轉(zhuǎn)移外無其他部位轉(zhuǎn)移，原發(fā)病灶控制良好等條件。因此，盡管晚期NSCLC患者預后很差，但對于某些寡轉(zhuǎn)移狀態(tài)下的NSCLC合并腦轉(zhuǎn)移的患者積極接受手術及腦轉(zhuǎn)移灶的局部治療是獲益的。 綜合相關文獻〔4，5，11，13，14〕及臨床實踐總結(jié)寡轉(zhuǎn)移狀態(tài)下NSCLC合并腦轉(zhuǎn)移的患者手術指征應符合：①病理類型為NSCLC、肺部原發(fā)灶可以完全切除(T1～T3)建議行標準肺癌根治術、術前經(jīng)PET/CT等無創(chuàng)或縱隔鏡等有創(chuàng)檢查證實淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N0～N1者。②腦部轉(zhuǎn)移灶為孤立單發(fā)病灶、多發(fā)但個數(shù)少于3個病灶、遠處轉(zhuǎn)移僅為顱內(nèi)轉(zhuǎn)移、可經(jīng)手術切除或放射外科治療局部處理的。③KPS評分>70分、年齡<65歲、心肺功能可耐受手術的患者。 對于符合手術指征的患者先行肺部原發(fā)病灶切除還是先行腦部轉(zhuǎn)移灶局部處置尚存在爭議。目前多數(shù)臨床醫(yī)生認為在手術順序上腦轉(zhuǎn)移灶應優(yōu)先于肺部原發(fā)病灶。因為隨著患者腦部轉(zhuǎn)移灶直徑的增加會導致顱內(nèi)壓升高，并且手術麻醉、手術打擊、術后過多的補液量等因素同樣可能使顱內(nèi)壓升高。顱內(nèi)壓升高可以導致患者出現(xiàn)頭痛、惡心、意識障礙等癥狀，嚴重的顱高壓可導致腦疝致患者死亡。國外有統(tǒng)計資料〔15〕顯示約有11%的腦轉(zhuǎn)移瘤患者因腦轉(zhuǎn)移灶的占位效應和因占位導致的顱高壓而行轉(zhuǎn)移灶手術切除，然而這些患者手術前并未發(fā)現(xiàn)原發(fā)病灶。因此，先行腦部轉(zhuǎn)移灶的處理如手術或放射外科治療后再行肺部原發(fā)病灶切除術更為安全。當NSCLC合并腦轉(zhuǎn)移的患者出現(xiàn)嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)急癥時應先行腦轉(zhuǎn)移灶局部處理。

4 NSCLC腦轉(zhuǎn)移灶的其他治療方式

目前較為常規(guī)的處理腦部轉(zhuǎn)移灶的方式為手術、立體定向放射治療聯(lián)合WBRT或僅行WBRT、化療及靶向治療。

單獨使用WBRT處理腦轉(zhuǎn)移病灶常見于顱內(nèi)單發(fā)或多發(fā)轉(zhuǎn)移灶而無法手術、行手術或立體定向放射外科治療后復發(fā)、預后不良及預期生存期有限的患者。僅應用WBRT處理腦轉(zhuǎn)移瘤的患者中位生存期范圍為3～6個月，其中10%～15%的患者生存期超過1年〔16〕。 多項隨機試驗〔15，17，18〕對手術切除腦轉(zhuǎn)移灶聯(lián)合WBRT與僅用WBRT處理腦部轉(zhuǎn)移灶進行比較得出了接受聯(lián)合治療的患者具有生存期優(yōu)勢的結(jié)果(中位生存期9～10 vs.3～6個月)。 然而有Ⅲ期臨床試驗〔19,20〕報道對于腦轉(zhuǎn)移瘤(數(shù)量為1～3個不等)手術或SRBT聯(lián)合WBRT可降低局部腦轉(zhuǎn)移灶復發(fā)的風險，但并不會提高整體生存率。

立體定向放射外科(SRS)可單次集中大劑量放射線照射轉(zhuǎn)移灶從而達到類似手術切除的效果，但因其對轉(zhuǎn)移灶的精準定位使得其具有非侵襲性、定位精確、損傷小、安全可靠、住院天數(shù)明顯縮短等優(yōu)點。SBRT治療腦轉(zhuǎn)移瘤〔4，21，22〕常應用于：①因轉(zhuǎn)移瘤特殊位置原因無法行神經(jīng)外科手術切除或位于重要功能區(qū)無法切除。②單發(fā)轉(zhuǎn)移瘤直徑<3 cm或多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤但總體積<10 cm2且轉(zhuǎn)移灶個數(shù)<4個。③顱外的原發(fā)轉(zhuǎn)移灶控制良好。④一般狀態(tài)較好(KPS>70)，預計術后生存時間不少于2個月，無腦組織水腫及顱高壓的表現(xiàn)。⑤應用WBRT復發(fā)的患者。有文獻〔2〕統(tǒng)計在NSCLC合并單發(fā)腦轉(zhuǎn)移的患者行SRS與行外科手術切除的OS無明顯差異。一項針對直徑<3 cm的單發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者，單獨進行SRS與手術加WBRT生存期對比的Ⅲ期臨床試驗〔23〕顯示患有單發(fā)腦轉(zhuǎn)移的患者中，單獨行SRS侵入性較小且局部腫瘤控制似乎與手術加WBRT一樣高；然而遠期腫瘤復發(fā)的概率顯著升高。對于多發(fā)腦轉(zhuǎn)移灶在匹茲堡大學進行的一項研究〔24〕中，27例患者被隨機分為WBRT組和WBRT聯(lián)合SBRT組，該組患者腦轉(zhuǎn)移灶個數(shù)為2～4個且直徑<2.5 cm。在這項臨床試驗中，WBRT加SRS與單獨的WBRT相比，WBRT加SRS組的局部復發(fā)時間明顯延長(36個月vs 6個月，P=0.000 5)，但對于生存率同樣沒有明顯的改善。因此，對于預計存活時間較長的患者更傾向于神經(jīng)外科手術切除腦部轉(zhuǎn)移灶。手術或SRS加WBRT能否增加患者OS仍存在爭議，但手術或SRS聯(lián)合WBRT可降低腦轉(zhuǎn)移瘤遠期局部復發(fā)。

經(jīng)常被用于治療腦轉(zhuǎn)移瘤的化療藥物有替莫唑胺、亞硝脲類(卡莫司汀等)、拓撲異構(gòu)酶I抑制劑、替尼泊苷等藥物〔22〕。中樞神經(jīng)系統(tǒng)由于血腦屏障的存在常常限制化療藥物進入腦實質(zhì)，此外，由于部分化療藥物是藥物外排轉(zhuǎn)運蛋白的底物，所以此類藥物在血腦屏障表達時能進一步降低細胞內(nèi)藥物濃度水平使得療效進一步降低，因此化療治療腦轉(zhuǎn)移瘤往往療效欠佳。替莫唑胺是一種不良反應發(fā)生率較低、口服耐受性較好、可透過血腦屏障的二代烷化劑咪唑四嗪類衍生物。有研究〔25〕表明，腦轉(zhuǎn)移瘤患者接受替莫唑胺和放療與單獨放療相比，客觀緩解率顯著提高(P=0.017)，且可以增加放療的敏感性。然而一項Ⅱ期隨機臨床試驗證實〔26〕，盡管接受替莫唑胺聯(lián)合WBRT的腦轉(zhuǎn)移患者顯著增加了對腦轉(zhuǎn)移瘤的局部控制，但總體生存期與單獨應用WBRT相比未見明顯差異。同樣，另一項Ⅲ期試驗〔27〕通過比較單獨使用WBRT與WBRT 聯(lián)合拓撲替康治療肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的生存期得出拓撲替康與WBRT聯(lián)合使用與單獨行WBRT相比在患者生存期上不存在優(yōu)勢。

腺癌目前為發(fā)病率最高的NSCLC病理類型，據(jù)統(tǒng)計〔28，29〕亞洲人種中NSCLC患者表皮生長因子受體(EGFR)突變率高達30%，無吸煙史的NSCLC患者EGFR突變率甚至超過60%，且女性EGFR的突變比男性更常見。有研究表明〔30〕，僅用表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑治療的NSCLC合并腦轉(zhuǎn)移的患者顱內(nèi)客觀緩解率可達56%～89%，中位生存期為12.9～19.8個月，中位無進展生存期范圍是6.6～15.2個月。有資料統(tǒng)計〔31〕，30%～70%的間變性淋巴瘤激酶(ALK)基因突變陽性NSCLC患者存在腦轉(zhuǎn)移。在治療NSCLC的靶向藥物中，克唑替尼是首個被批準用于治療ALK基因突變陽性的藥物。有研究表明〔32〕，在ALK基因突變陽性的NSCLC患者中先前未接受治療的無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者中，應用克唑替尼12 w時顱內(nèi)疾病控制率為56%(95%CI，46%～66%)，顱內(nèi)中位進展時間為7個月(95%CI，6.7～16.4),全身疾病控制率可達63%(95%CI，54%～72%)。在RTOG 0320研究〔33〕中，WBRT+SRS+厄洛替尼或替莫唑胺聯(lián)合應用與單獨行WBRT、SRS對NSCLC合并1～3個腦轉(zhuǎn)移灶的患者療效進行比較，WBRT+SRS+厄洛替尼或替莫唑胺聯(lián)合應用具有更差的OS和更高的毒性，因此不推薦NSCLC合并腦轉(zhuǎn)移的患者在行WBRT或SRS時聯(lián)合應用厄洛替尼或替莫唑胺，但該研究由于數(shù)據(jù)分析不足而無法明確得出毒性增加的原因。

近年來，應用程序性死亡分子-1(PD)-1及其配體(PD)-L1抑制劑治療惡性腫瘤的研究不斷取得突破性進展。有研究統(tǒng)計〔34〕了188名應用納武單抗治療晚期NSCLC的患者OS為12.85個月(95%CI，9.07～16.62)。亞組分析顯示，中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者總生存期(OS)為14.8個月(95%CI，11.5～17.3)。然而，免疫治療針對NSCLC尤其是合并腦轉(zhuǎn)移的NSCLC的療效仍需要大量多中心大樣本的數(shù)據(jù)來證實。

綜上所述，一般來講NSCLC合并腦轉(zhuǎn)移的患者預后較差，但對于某些寡轉(zhuǎn)移的患者來說經(jīng)過積極的治療也可以長期存活，因此判定一個寡轉(zhuǎn)移的NSCLC合并腦轉(zhuǎn)移的患者是否適合積極的治療應該慎重考慮。其中最重要的是通過影像學或侵入性檢查明確病理分期及是否存在縱隔內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和其他潛在的轉(zhuǎn)移灶。對于符合手術指征的患者應積極行手術治療，術后明確病理為腺癌且存在基因突變的患者可以術后應用分子靶向藥物，而未檢測到突變的患者可行WBRT治療。對于失去手術機會的患者晚期姑息治療建議行肺部穿刺活檢明確病理，病理證實基因突變陽性者推薦使用靶向藥物治療。難以活檢的患者可行血液樣本等檢測手段明確有無基因突變。無基因突變的患者根據(jù)患者自身狀態(tài)決定是否行化療聯(lián)合WBRT或SRBT，條件允許者也可嘗試免疫治療。NSCLC患者應高度重視腦部的隨訪，尤其是存在高危因素的患者。對于已經(jīng)存在腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者應進行個體化治療，通過多方面評估且權(quán)衡治療手段利弊，最終制訂符合患者的個體化治療方案以最大程度改善患者的生存質(zhì)量和提高遠期生存率。