陳宇寧 魏鵬 丁怡 俞劍

(1蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院老年科，江蘇 常州 213000；2東南大學(xué)附屬徐州醫(yī)院心內(nèi)科)

骨質(zhì)疏松(OP)是以骨強(qiáng)度下降、骨折風(fēng)險(xiǎn)性增加為特征的骨骼系統(tǒng)疾病〔1〕。目前該病最為常用的治療方案為基礎(chǔ)鈣劑及阿法骨化醇聯(lián)合抑制骨吸收的藥物，而唑來膦酸作為第三代雙膦酸鹽類藥物，是臨床應(yīng)用最為廣泛的抑制骨吸收的藥物〔2〕。老年OP患者體內(nèi)的炎癥因子水平增高，尤以白細(xì)胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α增高最為常見，這些炎癥因子參與了老年人骨代謝的調(diào)節(jié)〔3，4〕。研究提示，老年人高血壓與OP之間存在密切相關(guān)性〔5〕，然而國內(nèi)外對于唑來膦酸如何改善高血壓合并OP患者的血清炎癥因子及骨轉(zhuǎn)換狀況尚未見文獻(xiàn)報(bào)道。本文主要觀察唑來膦酸聯(lián)合碳酸鈣D3及阿法骨化醇治療高血壓合并OP患者體內(nèi)炎癥因子及骨轉(zhuǎn)換標(biāo)記物的變化情況。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2012年1月至2017年12月蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院收治的高血壓合并OP的患者110例作為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法，將研究對象隨機(jī)分為對照組(n=55)及治療組(n=55)。兩組年齡、絕經(jīng)女性比例、高血壓病程等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性O(shè)P者；有嚴(yán)重肝腎系統(tǒng)、造血系統(tǒng)的原發(fā)性疾病者；近1年內(nèi)采用激素替代治療或使用雷洛昔芬、降鈣素治療者。本研究患者自愿參加，入選病例均簽署知情同意書，本研究經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核并且批準(zhǔn)。

表1 兩組一般情況比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)2018年中國高血壓防治指南：高血壓定義為在未服用抗高血壓藥物情況下收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg；若患者既往有高血壓史，目前正服用抗高血壓藥物，即使血壓已低于140/90 mmHg仍診斷為高血壓。根據(jù)2017年原發(fā)性O(shè)P診療指南，使用美國雙能X線骨密度儀測量，當(dāng)骨密度測定T值<-2.5時(shí)臨床確診為OP。

1.3 研究方法 對照組：每天口服碳酸鈣D3 600 mg(每片含鈣600 mg和維生素D3 125 IU，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H10950029)及阿法骨化醇0.25 μg(批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20030092)。治療組：在對照組用藥基礎(chǔ)上，給予唑來膦酸注射液5 mg(規(guī)格為100 ml:5 mg，批準(zhǔn)文號：進(jìn)口藥品注冊證號H20160662)，靜脈滴注1次。

1.4 觀察指標(biāo) ①生化指標(biāo)的比較：各組患者空腹采集靜脈血3 ml，4 000 r/min離心5 min后取上清，采用美國貝克曼公司的全自動生化分析儀分別檢測治療前及治療1年后血鈣、血磷、腎功能(血尿素、血肌酐)的變化情況。②觀察不良反應(yīng)：觀察治療組患者使用唑來膦酸注射液，在輸液過程中及輸液后有無過敏、發(fā)熱、惡心嘔吐、心悸、胸悶等不良反應(yīng)發(fā)生。③各組骨密度的比較：采用雙能X線骨密度測量儀(美國Hologic Discover公司)分別檢測兩組患者治療前及治療1年后，腰椎(L1～L4)、股骨頸(Neck)、股骨大轉(zhuǎn)子(Torch)骨密度值的變化情況，并對骨質(zhì)增生骨密度進(jìn)行修正。由同1位技術(shù)人員進(jìn)行治療前和治療后的骨密度操作。④骨轉(zhuǎn)換標(biāo)記物的比較：患者空腹采集靜脈血3 ml，離心取上清后，采用電化學(xué)發(fā)光法分別檢測兩組患者治療前及治療1年后血清Ⅰ型膠原交聯(lián)C端肽(CTX)、Ⅰ型原膠原N端前肽(PINP)、骨鈣素(OC)的變化，試劑盒購于羅氏公司。⑤血清炎癥因子的比較：空腹采集靜脈血3 ml，離心取上清后，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測兩組患者治療前及治療1年后的TNF-α、IL-6變化情況，試劑盒購于R&D Systems公司。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS18.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 治療前后生化指標(biāo)比較 兩組治療前及治療后血尿素、血肌酐、血鈣、血磷比較均無顯著差異(P>0.05)。見表2。

2.2 治療前后血清炎癥因子TNF-α、IL-6的比較 兩組治療前血清TNF-α、IL-6比較均無顯著差異(P>0.05)。對照組治療后血TNF-α、IL-6稍有下降，但與治療前相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療組治療后血TNF-α、IL-6水平均明顯下降，與治療前及對照組相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組生化指標(biāo)及血清炎癥因子水平的比較

與治療前比較：1)P<0.05；與對照組比較：2)P<0.05；下表同

2.3 治療組使用唑來膦酸后不良反應(yīng)觀察 治療組有19例(34.5%)在靜滴唑來膦酸后3 d內(nèi)出現(xiàn)發(fā)熱、流感樣癥狀(寒戰(zhàn)、鼻塞、流涕等)、關(guān)節(jié)痛、肌痛、頭痛等，應(yīng)用非甾體類藥物后，癥狀在隨后2～5 d內(nèi)可自行緩解。此外治療組未發(fā)生腎功能惡化、下頜骨壞死、惡性心律失常等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

2.4 治療前后骨密度比較 兩組治療前各部位骨密度比較均無顯著差異(P>0.05)。對照組治療后各部位骨密度值稍有增加，但與治療前相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療組治療后各部位骨密度均明顯高于對照組及本組治療前(P<0.05)，見表3。

表3 兩組各部位骨密度比較

2.5 兩組治療前后骨轉(zhuǎn)換標(biāo)記物的比較 兩組治療前各項(xiàng)骨轉(zhuǎn)換標(biāo)記物比較均無顯著差異(P>0.05)。對照組治療后血PINP、OC稍有上升，但與治療前相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療組治療后血CTX水平明顯下降，與治療前及對照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療組治療后血PINP、OC水平有所上升，但與治療前相比無明顯差異(P>0.05)，見表4。

表4 兩組骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物比較

3 討 論

OP治療的目的是緩解骨痛癥狀，提高骨密度，進(jìn)而減少骨折發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)〔6〕。目前公認(rèn)的骨密度測定方法是雙能X線骨密度測量，其檢測值可作為OP診斷的金標(biāo)準(zhǔn)〔7〕。但其不能早期發(fā)現(xiàn)OP，亦不能及早反映體內(nèi)骨轉(zhuǎn)換的變化情況，因此對評價(jià)治療藥物的療效存在很大局限。

高血壓和OP是老年人最為常見的兩種疾病，有報(bào)道發(fā)現(xiàn)老年人高血壓與OP之間存在密切相關(guān)性。Paik等〔5〕研究發(fā)現(xiàn)，年齡50歲以上的婦女若合并高血壓，其股骨頸的骨密度值明顯低于未合并高血壓組。Van Ballegooijen等〔8〕的研究結(jié)果提示，高血壓患者體內(nèi)存在著明顯的骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)異常。Kim等〔9〕的研究結(jié)果表明，高血壓患者體內(nèi)，各項(xiàng)炎癥因子的表達(dá)均明顯增加，且炎癥因子與血壓變異率存在密切相關(guān)性。

炎癥因子是一類在炎癥過程中主要由免疫細(xì)胞分泌的，高活性、多功能的小分子蛋白質(zhì)，其可以積極參與炎癥反應(yīng)〔10〕。TNF-a是由激活的單核巨噬細(xì)胞分泌的一種具有廣泛生物學(xué)功能的多肽類細(xì)胞因子。血液循環(huán)中TNF-a系統(tǒng)的激活程度明顯與收縮壓和舒張壓相關(guān)，其在高血壓神經(jīng)內(nèi)分泌激活、血管內(nèi)皮損傷等過程中均起到重要作用〔11〕。IL-6是一種由T 細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞分泌的多效細(xì)胞因子，具有致炎效應(yīng)及細(xì)胞保護(hù)功能等多種生理學(xué)效應(yīng)〔12〕。本研究結(jié)果顯示，治療組使用唑來膦酸，TNF-及IL-6均顯著降低，提示唑來膦酸有一定的抗炎作用。

骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物是骨組織本身的代謝產(chǎn)物，可以有效反映機(jī)體短期內(nèi)骨轉(zhuǎn)換的水平，且其反映骨轉(zhuǎn)換的變化比監(jiān)測到的骨密度變化提前6個(gè)月以上〔13〕。因此檢測骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的變化有利于OP治療藥物的選擇及評估治療效果〔14〕。CTX是Ⅰ型膠原分解片段在骨成熟過程中分解而成，它可以非常敏感地反映破骨細(xì)胞的活性，是反映骨吸收的特異性指標(biāo)〔15〕。本研究結(jié)果顯示，治療組用藥1年后CTX水平明顯降低，提示用藥1年后破骨細(xì)胞活性被明顯抑制。

OC及PINP均是非特異性膠原蛋白，主要由成骨細(xì)胞產(chǎn)生，其大部分沉積在骨基質(zhì)中，當(dāng)骨基質(zhì)降解時(shí)，大量的OC及PINP會進(jìn)入血液循環(huán)中，因此測定血液中OC及PINP的含量可以較好地反映成骨細(xì)胞的活性〔16,17〕。本研究結(jié)果顯示，治療組使用唑來膦酸1年后，OC及PINP均有所增加，提示隨著用藥時(shí)間的延長，治療組成骨細(xì)胞的活性有所增強(qiáng)，但差異并不顯著。唑來膦酸聯(lián)合碳酸鈣D3及阿法骨化醇對破骨細(xì)胞的抑制作用極為明顯，但對成骨細(xì)胞僅有部分影響。

目前臨床上治療OP的雙膦酸鹽類藥物較多，但口服雙膦酸鹽類藥胃腸道反應(yīng)較大，且部分患者服藥后不能堅(jiān)持直立30 min，故靜脈使用唑來膦酸需要患者具有較高的耐受性和依從性〔18〕。唑來膦酸是第3代雙膦酸鹽類藥物，在臨床上被廣泛用于治療OP且療效顯著〔19〕。其注射后可迅速分布于全身骨骼，當(dāng)進(jìn)入破骨細(xì)胞后，可以抑制甲羥戊酸通路，抑制細(xì)胞內(nèi)合成結(jié)構(gòu)蛋白所必需的法尼基焦磷酸合成酶(FPP)的活性，從而導(dǎo)致破骨細(xì)胞的加速凋亡〔20〕。此外，其可以抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收，進(jìn)一步發(fā)揮抗OP的作用〔21〕。與其他雙膦酸鹽相比，唑來膦酸靜脈給藥后，生物利用度高，半衰期長，1年僅需使用1次，提高了患者對藥物使用的依從性〔22〕。本研究結(jié)果亦表明：與對照組相比，治療組使用唑來膦酸1年后，各部位的骨密度、骨吸收標(biāo)志物CTX及炎癥指標(biāo)均得以明顯改善，提示臨床應(yīng)用唑來膦酸聯(lián)合碳酸鈣D3及阿法骨化醇治療高血壓合并OP療效非常顯著。

綜上，對于高血壓合并OP的患者，唑來膦酸聯(lián)合碳酸鈣D3及阿法骨化醇的治療方案，主要通過抑制破骨細(xì)胞活性，抑制骨吸收，減少炎癥因子的表達(dá)，從而減少骨量丟失，增加骨密度。因此，聯(lián)合進(jìn)行血液循環(huán)中炎癥因子及骨轉(zhuǎn)換標(biāo)記物的監(jiān)測，可以更好地評估抗OP藥物的療效。