張海萍 袁梅 彭慧

(南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖南 衡陽 421000)

血管性癡呆(VD)是由于腦血管因素引起的腦循環(huán)障礙和腦組織受損，多并發(fā)高血壓或腦血管疾病，發(fā)病以老年人為主，臨床主要表現(xiàn)為認知功能障礙〔1〕。目前，醫(yī)療上尚無治療VD的特效藥物，而臨床治療用藥，主要以對癥治療為主，其目的主要是減緩認知功能減退的進程，減少精神行為所引發(fā)的問題，提高VD患者的生存質(zhì)量〔2〕。丁苯酞(NBP)可以改善腦能量代謝，減輕缺血性腦卒中所致腦損傷，改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，臨床常用于治療缺血性腦血管疾病〔3〕。艾地苯醌(IDBN)可激活腦線粒體呼吸活性，具有較強的抗氧化和清除自由基作用，可以改善腦功能代謝和障礙，對絕大多數(shù)腦血管疾病引起的癡呆均有良好的療效〔4〕。臨床研究顯示〔5,6〕，NBP和IDBN均可以顯著改善VD患者的認知功能障礙，具有良好的治療效果。本研究探索NBP聯(lián)合IDBN治療VD的臨床療效，旨在為臨床VD的治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年6月至2017年12月在南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院收治的200例被確診的VD患者，男124例，女76例，年齡60～80歲，平均(68.56±6.46)歲。納入標準：符合美國《精神疾病診斷和統(tǒng)計手冊》第四版(DSM-Ⅳ)中VD的診斷標準〔7〕；1個月內(nèi)未曾服用抗癡呆的同類藥物，均獲得患者或家屬的知情同意，本研究通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核。排除標準：患者存在其他精神障礙疾病(抑郁癥、精神發(fā)育遲緩等)或VD以外的其他類型癡呆；患者合并嚴重心腦血管、肝腎功能、免疫功能等病變；出血性腦卒中；頭部創(chuàng)傷引起的認知功能障礙。將所有納入患者采用隨機數(shù)表法分為對照組和觀察組各100例，對照組男62例，女38例，年齡60～80歲，平均年齡(68.12±6.87)歲，受教育年限9～19年，平均(12.31±2.84)年，病程1～5年，平均病程(2.87±0.76)年，合并高血壓者32例，合并冠心病者35例，合并糖尿病者28例，合并高脂血癥者18例，合并其中兩種及兩種以上慢性病者52例；觀察組男62例，女38例，年齡60～80歲，平均(68.74±6.92)歲，受教育年限9～19年，平均(12.71±2.57)年，病程1～5年，平均病程(2.92±0.82)年，合并高血壓者33例，合并冠心病者34例，合并糖尿病者27例，合并高脂血癥者19例，合并其中兩種及兩種以上慢性病者53例。兩組患者性別、年齡、受教育情況、病程及并發(fā)癥等一般資料無顯著性差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 患者均給予降壓、控制血糖、調(diào)整血脂等常規(guī)治療。對照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，給予IDBN(30 mg/片，深圳海王藥業(yè)有限公司，國藥準字H10970363)1片/次，3次/d，連續(xù)用藥3個月。觀察組在對照組治療的基礎(chǔ)給予NBP軟膠囊(0.1 g/粒，石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司，國藥準字H20050299)0.2 g/次，3次/d，連續(xù)用藥3個月。

1.3 觀測指標 于治療前后，采集患者血液3～5 ml，離心(3 000 r/min，10 min)，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清中白細胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α，采用散射比濁法檢測C反應(yīng)蛋白(CRP)水平，嚴格按照試劑盒中操作說明進行操作(武漢博士德生物工程有限公司)；采用試劑盒檢測超氧化物歧化酶(SOD)活性、丙二醛(MDA)水平和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)活性(南京建成生物工程研究所)。采用簡易智力狀態(tài)檢查量表(MMSE)、長谷川癡呆量表(HDS)、日常生活自理能力量表(ADL-R)評價其認知能力和日常生活活動能力。MMSE總分0～30分，分值越高，精神狀態(tài)越好。HDS總分0.0～32.5分，分值越高，癡呆癥狀越輕。ADL-R總分14～56分，分值越高，認知能力和日常生活活動能力越差。采用MMSE評分〔8〕評定標準評定臨床療效，顯效表示治療后MMSE評分升高≥40%，有效表示MMSE評分升高21%～39%，無效表示MMSE評分升高≤20%。記錄兩組患者治療過程中的不良反應(yīng)情況。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組臨床療效顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療后臨床療效比較〔n(%)，n=100〕

2.2 兩組認知能力和日常生活活動能力比較 與治療前相比，治療后兩組MMSE和HDS評分明顯升高(P<0.05)，ADL-R評分明顯下降(P<0.05)；與對照組相比，治療后觀察組MMSE和HDS評分明顯升高(P<0.05)，ADL-R評分明顯下降(P<0.05)，見表2。

表2 兩組認知能力和日常生活活動能力比較(分，

2.3 兩組氧化應(yīng)激水平比較 與治療前相比，治療后兩組血清SOD和GSH-PX活性明顯升高(P<0.05)，MDA水平明顯下降(P<0.05)；與對照組相比，觀察組治療后血清SOD和GSH-PX活性明顯升高(P<0.05)，MDA水平明顯下降(P<0.05)，見表3。

2.4 兩組血清炎癥因子水平比較 與治療前相比，治療后兩組血清IL-6、TNF-α和CRP水平明顯下降(P<0.05)；與對照組相比，觀察組治療后血清IL-6、TNF-α和CRP水平明顯下降(P<0.05)，見表4。

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況 兩組均未出現(xiàn)肝腎功能異常，對照組出現(xiàn)不良反應(yīng)16例(16.00%)，其中輕微頭痛6例(6.00%)，惡心嘔吐8例(8.00%)，低血壓2例(2.00%)；觀察組出現(xiàn)不良反應(yīng)6例(6.00%)，其中輕微頭痛2例(2.00%)，惡心嘔吐4例(4.00%)，兩組不良反應(yīng)事件發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.983，P=0.026)。

表3 各組治療前后血清SOD、MDA和GSH-Px水平比較

表4 兩組治療前后血清IL-6、TNF-α和CRP水平比較

3 討 論

VD是由急性或慢性腦血管發(fā)生病變，導(dǎo)致腦局部灌注不足，繼而出現(xiàn)的一組認知功能障礙綜合征〔9〕。中老年人伴隨多器官系統(tǒng)功能下降，主要表現(xiàn)為大腦功能衰退、記憶力和認知力下降、胃腸消化吸收功能減弱等，一般多伴隨長期的高血壓、高血脂等慢性病史，是VD的多發(fā)人群〔10〕。NBP是常見的應(yīng)用于改善腦循環(huán)的藥物，其良好的臨床療效及極小的副作用受到了臨床醫(yī)師的廣泛關(guān)注〔11〕。馬甲等〔12〕研究發(fā)現(xiàn)，NBP可能通過改善VD患者腦血管缺血區(qū)的微循環(huán)，改善腦細胞的能量代謝，清除氧自由基，從而改善神經(jīng)細胞損傷和癡呆癥狀，提高其生活能力。IDBN是一種非常有效的抗氧化劑，可以改善腦神經(jīng)細胞的能量代謝和腦細胞功能〔13〕。艾鑫等〔14〕研究發(fā)現(xiàn)IDNB具有較強的抗氧化作用，可以改善神經(jīng)細胞損傷和癡呆癥狀。本研究中，NBP聯(lián)合IDBN治療可以明顯提高VD患者的臨床療效，改善MMSE和HDS評分，降低ADL-R評分，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，提示NBP和IDBN可以發(fā)揮協(xié)同作用提高治療的有效率。MMSE和HDS是目前使用最為廣泛的老年癡呆初篩工具之一，能全面、準確地反映被試者智力狀態(tài)及認知功能缺損程度，ADL-R是常用于評價患者生活能力的量表，可以反映受試者日常生活能力〔15〕，提示NBP聯(lián)合IDBN治療可以改善VD患者精神狀態(tài)和癡呆癥狀，提高其認知能力和日常生活活動能力。

研究顯示〔16〕，自由基在VD的發(fā)病中具有重要作用，過多的氧自由基可導(dǎo)致細胞膜上的不飽和脂肪酸的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，引起神經(jīng)細胞功能受損以至衰老、凋亡，出現(xiàn)了認知和記憶功能障礙。姜海東等〔17〕的研究表明，NBP具有抗氧化作用，可以清除機體過多的自由基，改善VD患者的氧化應(yīng)激損傷。高玲等〔18〕的研究發(fā)現(xiàn)，IDBN也是一種有效的抗氧化劑，可以降低機體的氧化應(yīng)激水平。本研究中，NBP聯(lián)合IDBN治療可以明顯升高SOD和GSH-PX活性，降低MDA水平，提示NBP和IDBN可以發(fā)揮協(xié)同作用增強其抗氧化能力，改善癡呆癥狀。SOD和GSH-PX是生物體內(nèi)重要的抗氧化酶，氧自由基的自然天敵，MDA是自由基作用于脂質(zhì)發(fā)生過氧化反應(yīng)的產(chǎn)物，可以反映機體氧自由基水平〔19〕，提示NBP聯(lián)合IDBN治療可以通過增強SOD和GSH-PX活性，清除機體過多的氧自由基，改善VD患者癡呆癥狀。臨床研究表明〔20〕，血清IL-6、TNF-α、CRP等炎癥因子可對血管造成直接損傷，加重腦血管病變，甚至導(dǎo)致神經(jīng)細胞凋亡，最終引起患者智能減退，出現(xiàn)不同程度癡呆。呂立峰等〔21〕研究表明，發(fā)現(xiàn)NBP能夠顯著降低機體炎癥因子水平，改善VD患者認知功能。張申等〔22〕研究發(fā)現(xiàn)，IDBN治療可以抑制炎癥反應(yīng)，改善缺血性腦卒中后抑郁癥狀。本研究中，NBP聯(lián)合IDBN治療可以明顯降低VD患者的炎癥因子IL-6、TNF-α和CRP水平，提示NBP聯(lián)合IDBN治療可以有效降低VD患者的炎癥反應(yīng)，改善患者認知功能。

綜上所述，NBP聯(lián)合IDBN治療可以有效降低VD患者的氧化應(yīng)激損傷和炎癥反應(yīng)，改善患者認知能力和日常生活活動能力，提高治療的有效率，同時降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，但其作用具體機制尚不清楚，有待于下一步研究。